Het beoordelen van de werkzaamheid van VX-121/TEZ/D-IVA bij proefpersonen met CF die homozygoot zijn voor F508del, heterozygoot voor F508del en die een gating- (F/G) of residuele functiemutatie (F/RF) hebben of ten minste één andere TCR CFTR-mutatie…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Respiratoire aandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in percentage voorspeld
geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (ppFEV1) tot en met week 24
Secundaire uitkomstmaten
• Absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van zweetchloride
(SwCl) tot en met week 24
• Aandeel proefpersonen met SwCl < 60 mmol/l tot en met week 24 (samengevoegd
met gegevens van onderzoek VX20-121-102)
• Aandeel proefpersonen met SwCl < 30 mmol/l tot en met week 24 (samengevoegd
met gegevens van onderzoek VX20-121-102)
Achtergrond van het onderzoek
Cystische fibrose (CF) is een autosomaal recessieve genetische ziekte met
ernstige morbiditeit en frequente vroegtijdige sterfte. CF treft meer dan
80.000 mensen wereldwijd (ongeveer 31.000 in de VS en 49.000 in de EU).1-4
CF wordt veroorzaakt door verminderde hoeveelheid en/of werking van het
CFTR-eiwit door mutaties in het CFTR-gen.5 CFTR is een kanaal dat de stroom
regelt van chloor en andere anionen over epithelia in meerdere organen en
weefsels, inclusief de longen, alvleesklier en andere gastro-intestinale
organen, en zweetklieren.6 Ondanks de vooruitgang bij de behandeling van CF met
antibiotica en mucolytica, is de huidige mediane leeftijd bij overlijden onder
mensen met CF ongeveer 30 jaar, en de verwachte mediane leeftijd van overleving
is ongeveer 47 jaar.1, 2 Er zijn meer doeltreffende behandelingen nodig voor CF.
De meest voorkomende ziekte veroorzakende mutatie is F508del: ongeveer 85,3%
van mensen met CF in de VS en 80,6% in Europa heeft ten minste één
F508del-allel.1, 2
Op dit moment kan CF niet genezen worden. CFTR-modulators (d.w.z., correctors
en potentiatoren) vertegenwoordigen een belangrijke vooruitgang in de
behandeling van CF, omdat ze systemische behandelingen zijn die zich richten op
de onderliggende oorzaak van de ziekte en aangetoond hebben dat ze de
CF-overleving verbeteren door het verloop van de ziekte te veranderen.7, 8 De
klinische testen en wettelijke goedkeuring in bepaalde landen van
CFTR-modulerende stoffen voor de behandeling van mensen met CF veroorzaakt door
specifieke CFTR-genotypen heeft de therapeutische waarde vastgesteld van
specifieke behandelingen ontwikkeld door Vertex. Deze behandelingen omvatten
ivacaftor (IVA) monotherapie (Kalydeco*), lumacaftor (LUM)/IVA duale
combinatietherapie (Orkambi*), tezacaftor (TEZ)/IVA duale combinatietherapie
(Symdeko*, Symkevi*) en elexacaftor (ELX)/TEZ/IVA drievoudige
combinatietherapie (Trikafta*, Kaftrio*).
Deutivacaftor (D-IVA, VX-561) is een CFTR-potentiator en is een gedeutereerde
isotoop van IVA met een specifiek patroon van 9 gesubstitueerde deuteriums. In
vitro gegevens tonen een vermogen van D-IVA in menselijke bronchiale
epitheelcellen (human bronchial epithelial, HBE) aan dat vergelijkbaar is met
dat van IVA. Niet-klinische en klinische gegevens tonen een vergelijkbaar
veiligheidsprofiel ten opzichte van IVA, en farmacokinetische (FK) gegevens
ondersteunen dosering eenmaal daags (q.d.) (zie VX-121/TEZ/D-IVA brochure van
de onderzoeker).
VX-121 is een CFTR corrector die de verwerking en het transport van gemuteerd
CFTR in-vitro verbeterd waardoor de hoeveelheid van het functioneel eiwit op
het celoppervlak toeneemt. Het effect van VX-121 versterkte het effect van TEZ.
Het CFTR-eiwit afgeleverd op het celoppervlak door alleen VX-121 of in
combinatie met TEZ (VX-121/TEZ) werd versterkt door IVA of D-IVA. Voor
HBE-cellen afgeleid van mensen die homozygoot zijn voor F508del (F/F-HBE) en
mensen die heterozygoot zijn voor F508del en met een minimale functie (MF)
CFTR-mutatie (F/MF HBE-cellen) en in vitro onderzocht, verhoogde de TC van
VX-121, TEZ en IVA (VX-121/TEZ/IVA) het CFTR-chloridetransport meer dan de
dubbele combinaties van VX-121/TEZ of VX-121/IVA onder de meeste omstandigheden
(zie de brochure van de onderzoeker voor VX-121/TEZ/D-IVA).
Doel van het onderzoek
Het beoordelen van de werkzaamheid van VX-121/TEZ/D-IVA bij proefpersonen met
CF die homozygoot zijn voor F508del, heterozygoot voor F508del en die een
gating- (F/G) of residuele functiemutatie (F/RF) hebben of ten minste één
andere TCR CFTR-mutatie en geen F508del-mutatie.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, ELX/TEZ/IVA-gecontroleerd fase
3-onderzoek met parallelgroepen in meerdere centra.
Alle proefpersonen die beginnen met de inloopperiode krijgen ELX 200 mg qd/TEZ
100 mg qd/IVA 150 mg elke 12 uur (q12u). Na voltooiing van de inloopperiode
worden ongeveer 550 proefpersonen 1:1 gerandomiseerd naar de
VX-121/TEZ/D-IVA-groep of de ELX/TEZ/IVA-groep voor de behandelingsperiode.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Onderzoeksmiddel verwijst naar VX-121/TEZ/D-IVA, ELX/TEZ/IVA, IVA, en de overeenstemmende placebo's. Actieve onderzoeksgeneesmiddelen worden oraal toegediend als ofwel 2 gecoate VX-121/TEZ/D-IVA-tabletten met een vaste dosiscombinatie (FDC) in de ochtend of als 2 gecoate ELX/TEZ/IVA-tabletten in de ochtend en als 1 gecoate IVA-tablet de avond. Actief bestanddeel: VX-121, TEZ (VX-661) en D-IVA (VX-561) Activiteit: CFTR-corrector, CFTR-corrector en CFTR-potentiator (verhoogde Cl> secretie) Sterkte en toedieningsweg: 10 mg VX-121/50 mg TEZ/125 mg D-IVA; orale toediening Actief bestanddeel: ELX (VX-445), TEZ (VX-661) en IVA (VX-770) Activiteit: CFTR-corrector, CFTR-corrector en CFTR-potentiator (verhoogde Cl> secretie) Sterkte en toedieningsweg: 100 mg ELX/50 mg TEZ/75 mg IVA; orale toediening Actief bestanddeel: IVA (ivacaftor; VX-770) Activiteit: CFTR-potentiator (verhoogde afgifte van Cl-) Sterkte en toedieningsweg: 150 mg; orale toediening
Inschatting van belasting en risico
Alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken; de mate waarin dit
gebeurt, verschilt. Tot op heden is VX-121/TEZ/D-IVA toegediend aan 66 mensen
met cystische fibrose. Daarnaast is VX-121 alleen of in combinatie met TEZ/IVA
of TEX/D-IVA toegediend aan 106 gezonde vrijwilligers.
De vaakst voorkomende bijwerkingen in verband met VX-121/TEZ/D-IVA staan
hieronder vermeld. Voor deze vermelde bijwerkingen worden de percentages
getoond van mensen met cystische fibrose die deze bijwerkingen kregen.
• Hoesten, 33%
• Meer slijm, 28%
• Vermoeidheid, 19%
• Hoofdpijn, 18%
• Uitslag, 17%
• Keelpijn, 16%
• Diarree, 15%
• Longexacerbaties, 15%
• Kortademigheid, 13%
• Gewone verkoudheid, 12%
• Lage bloedsuiker, 11%
• Verhoging van een bloedenzym met de naam creatinefosfokinase (kan een teken
zijn van een spierprobleem), 11%
• Neusverstopping, 10%
• Productieve hoest, 10%
De bijwerkingen van de combinatie van TEZ en ivacaftor (IVA) staan hieronder
vermeld. D-IVA is een gedeutereerde isotoop van IVA, wat betekent dat het qua
opbouw vergelijkbaar is met IVA. De bijwerkingen van TEZ/D-IVA zullen zodoende
naar verwachting vergelijkbaar zijn met die van TEZ/IVA.
Mogelijke risico*s van alleen IVA en een combinatie van TEZ/IVA:
Tot op heden hebben meer dan 2000 deelnemers ten minste 1 dosis van alleen IVA
of een combinatie van TEZ/IVA gekregen.
De bijwerkingen in verband met IVA of TEZ/IVA staan hieronder vermeld:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zich bij >= 10% voordeden waren onder
meer:
• Hoofdpijn, 24%
• Keelpijn, 22%
• Infectie van de bovenste luchtwegen, 22%
• Neusverstopping, 20%
• Buikpijn, 16%
• Gewone verkoudheid, 15%
• Diarree, 13%
• Uitslag, 13%
Vaak voorkomende bijwerkingen die zich bij >= 1 tot < 10% voordeden waren onder
meer:
• Duizeligheid (9%)
• Misselijkheid (8%)
• Bacteriën in fluim (7%)
• Sinuscongestie (7%)
• Loopneus (7%)
• Rode keel (5%)
Risico*s in verband met de drievoudige combinatiebehandeling elexacaftor
(ELX)/tezacaftor (TEZ)/ivacaftor (IVA) (aangeduid als ELX/TEZ/IVA):
Tot op heden is ELX/TEZ/IVA in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan
600 deelnemers met cystische fibrose van 6 jaar en ouder. Daarnaast is ELX
alleen of in combinatie met TEZ/IVA toegediend aan ongeveer 200 gezonde
vrijwilligers.
De bijwerkingen geassocieerd met ELX/TEZ/IVA worden vermeld of beschreven in de
onderstaande tekst. Voor de vermelde bijwerkingen worden de percentages
weergegeven van mensen met cystische fibrose die deze bijwerkingen in een groot
onderzoek hebben ervaren.
• Hoofdpijn, 17%
• Diarree, 13%
• Infecties van de bovenste luchtwegen (gewone verkoudheid), 12%
• Verhoging van leverenzymen in het bloed (kan een teken zijn van een
leverprobleem), 11%
• Uitslag, 11%
• Buikpijn, 10%
• Neusverstopping, 9%
• Verhoging van bloedenzym met de naam creatinefosfokinase (kan een teken zijn
van een spierprobleem), 9%
• Loopneus, 8%
Bij sommige deelnemers aan het onderzoek, die werden behandeld met de
combinatie van de drie middelen ELX/TEZ/IVA, werd een stijging van de bloeddruk
gezien. Uw bloeddruk wordt tijdens het onderzoek gecontroleerd.
Bij sommige onderzoeksdeelnemers die werden behandeld met de drievoudige
combinatietherapie ELX/TEZ/IVA werd uitslag waargenomen. Bij deelnemers aan het
onderzoek, die werden behandeld met de combinatie van de drie middelen
ELX/TEZ/IVA, werd uitslag vaker gezien bij vrouwen, vooral bij vrouwen die
hormonen gebruikten om zwangerschap te voorkomen. In sommige gevallen was de
uitslag ernstig, vereiste deze behandeling of leidde deze tot stopzetting van
ELX/TEZ/IVA. De uitslag werd beter nadat gebruik van het onderzoeksmiddel was
gestopt.
Het onderzoeksmiddel kan een zeer kleine hoeveelheid lactose bevatten, een
suiker dat in zuivelproducten wordt aangetroffen. De hoeveelheid lactose in een
enkele pil is ongeveer hetzelfde als de hoeveelheid in één theelepel melk. Het
is onwaarschijnlijk dat deze hoeveelheid lactose symptomen veroorzaakt bij
mensen die een lactose-intolerantie hebben.
Veiligheidscontrole in dit onderzoek:
Bij sommige onderzoeksdeelnemers die werden behandeld met ELX/TEZ/IVA, TEZ/IVA
of IVA zijn hoge leverenzymen in het bloed waargenomen. Verhoogde leverenzymen
kunnen een teken zijn van leverletsel. Deze abnormale leverenzymen kunnen
mogelijk verbeteren nadat gebruik van het onderzoeksmiddel is gestopt.
Behalve veranderingen in laboratoriumtesten zijn de symptomen van
leverbeschadiging niet specifiek en kunnen verminderde eetlust, maagklachten,
vermoeidheid, pijn in de rechterbovenbuik, braken, donkere urine en/of geel
worden van de ogen of huid omvatten.
In ernstige gevallen belangrijke leverschade permanent worden en zelfs
levensbedreigend zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte (bijvoorbeeld
cirrose en/of portale hypertensie) die behandeld werden met ELX/TEZ/IVA is er
een groter risico op verslechtering van de leverfunctie. De verslechtering van
de leverfunctie kan leiden tot een noodzaak voor levertransplantatie.
Bij sommige kinderen en jongeren die werden behandeld met IVA-bevattende
middelen, werd een afwijking van de ooglens (cataract) opgemerkt. Een verband
tussen deze geneesmiddelen en cataracten is onzeker, maar kan niet worden
uitgesloten.
Risico*s van geneesmiddelinteractie (geneesmiddelen die met of tegen elkaar
werken):
Vrijwel alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Vele daarvan zijn
licht, maar sommige kunnen levensbedreigend worden als deze niet worden
behandeld. De combinatie van het onderzoeksmiddel en andere medicijnen,
voedingssupplementen, natuurlijke remedies en vitamines kan schadelijk voor u
zijn. Het is erg belangrijk dat u tijdens uw deelname aan het onderzoek de
onderzoeker vertelt over elk geneesmiddel, voedingssupplement, natuurlijke
remedie en vitamine (en elke verandering). Er zijn bepaalde kruidenmedicijnen,
zoals sint-janskruid en bepaalde vruchten en vruchtensappen (zoals grapefruit
of producten die daarvan zijn gemaakt), die u tijdens het onderzoek niet mag
nemen.
Publiek
Van Swietenlaan 6
Groningen 9728 NZ
NL
Wetenschappelijk
Van Swietenlaan 6
Groningen 9728 NZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Proefpersoon (of zijn of haar wettelijk benoemde en bevoegde
vertegenwoordiger) zal een informatie- en toestemmingsformulier (ICF)
ondertekenen en dateren en, waar van toepassing, een instemmingsformulier.
2. Bereid en in staat zich te houden aan de geplande bezoeken, het
behandelingsplan, beperkingen van het onderzoek, laboratoriumtests, richtlijnen
voor anticonceptie en andere onderzoeksprocedures.
3. Proefpersonen van 12 jaar of ouder op de datum van de geïnformeerde
toestemming
4. Bevestigde diagnose van CF zoals vastgesteld door de onderzoeksarts
5. Proefpersoon heeft een van de volgende genotypen: 1) homozygoot voor
F508del; 2) heterozygoot voor F508del en een gating (F/G) mutatie; 3)
heterozygoot voor F508del en een restfunctie (F/RF) mutatie; 4) ten minste één
andere TCR CFTR-mutatie geïdentificeerd als responsief voor ELX/TEZ/IVA en geen
F508del-mutatie. Zie bijlage A voor voorbeelden van kwalificerende mutaties.
Als het screeningsresultaat voor het CFTR-genotype niet is ontvangen vóór de
randomisatie, kan een eerder laboratoriumverslag van het CFTR-genotype worden
gebruikt om geschiktheid vast te stellen. Proefpersonen die zijn ingeschreven
en waarvan het genotype bij de screening de geschiktheid voor het onderzoek
niet bevestigt, moeten stoppen met het onderzoek (rubriek 9.9).
6. Voor proefpersonen die momenteel CFTR-modulatortherapie van Vertex krijgen,
FEV1-waarde >= 40% en <= 90% van het voorspelde gemiddelde voor leeftijd,
geslacht en lengte (vergelijkingen van het Global Lung Function Initiative
[GLI])9 bij het screeningsbezoek. Alle proefpersonen die momenteel geen
CFTR-modulatortherapie van Vertex krijgen, moeten een FEV1-waarde >= 40% en <=
80% van het voorspelde gemiddelde hebben. Spirometriemetingen moeten voldoen
aan de criteria10 van de American Thoracic Society/European Respiratory Society
voor aanvaardbaarheid en herhaalbaarheid.
7. Stabiele CF-ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeksarts.
8. Bereid om op een stabiel CF-behandelingsregime te blijven (zoals
gedefinieerd in rubriek 9.5) tot en met het einde van de deelname aan het
onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis van een comorbiditeit die, naar de mening van de
onderzoeksarts, de resultaten van het onderzoek kunnen verwarren of een extra
risico kunnen vormen bij het toedienen van het/de onderzoeksmiddel(len) aan de
proefpersoon. Dit omvat o.a. het volgende:
• Levercirrose met portale hypertensie, matige leverinsufficiëntie (Child Pugh
Score 7 tot 9) of ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh Score 10 tot 15).
• Transplantatie van een vast orgaan of hematologische transplantatie.
• Alcohol- of drugsmisbruik in het voorgaande jaar, waaronder o.a. cannabis,
cocaïne en opiaten, naar het oordeel van de onderzoeksarts.
• Kanker, behalve plaveiselcelcarcinoom, basale celhuidkanker en stadium 0
cervixcarcinoom in situ (alle 3 zonder recidief gedurende de laatste 5 jaar).
2. Voorgeschiedenis van intolerantie voor het onderzoeksmiddel dat een extra
risico zou zijn voor de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker (bijv.
proefpersonen met een voorgeschiedenis van een verhoogde leverfunctietest [LFT]
waarvoor onderbreken of stopzetting van de behandeling nodig is, allergie of
overgevoeligheid voor het onderzoeksmiddel).
3. Eender welk van de volgende afwijkende laboratoriumwaarden bij de screening:
• Hemoglobine < 10 g/dl
• Totaal bilirubine >=2 × bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN)
• Aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT),
gammaglutamyltransferase (GGT) of alkalinefosfatase (ALP) >=3 × ULN
• Afwijkende nierfunctie, gedefinieerd als glomerulaire filtratiesnelheid <=50
ml/min/1,73 m2 (berekend met behulp van de onderzoeksvergelijking voor
wijziging van dieet bij nierziekte (modification of diet in renal disease)11,12
bij proefpersonen >=18 jaar oud en <=45 ml/min/1,73 m2 (berekend met behulp van
de vergelijking van Counahan-Barratt)13 bij proefpersonen van 12 tot en met 17
jaar oud).
4. Een acute infectie van de bovenste of onderste luchtwegen, PEx, of
veranderingen in de behandeling (waaronder antibiotica) voor sinopulmonale
ziekte binnen 28 dagen vóór de eerste dosis ELX/TEZ/IVA in de inloopperiode
(dag -28).
5. Longinfectie met organismen geassocieerd met een snellere afname van de
longstatus (waaronder o.a. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa en
Mycobacterium abscessus). Bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van een
positieve kweek zal de onderzoeksarts de volgende criteria toepassen om vast te
stellen of de proefpersoon vrij is van infectie met dergelijke organismen:
• De proefpersoon heeft geen kweek van de ademhalingswegen gehad die positief
was voor deze organismen in de 12 maanden voorafgaand aan de datum van
geïnformeerde toestemming.
• De proefpersoon heeft binnen de 12 maanden voorafgaand aan de datum van
geïnformeerde toestemming ten minste 2 kweken van de ademhalingswegen gehad die
negatief waren voor dergelijke organismen, waarbij de eerste en de laatste van
deze organismen ten minste 3 maanden uit elkaar liggen, en de meest recente
binnen 6 maanden vóór de datum van geïnformeerde toestemming.
6. Een acute ziekte die geen verband houdt met CF (bijv. gastro-enteritis)
binnen 14 dagen vóór de eerste dosis ELX/TEZ/IVA in de inloopperiode (dag -28).
7. Lopende of voorafgaande deelname in een onderzoek naar een experimentele
behandeling anders dan een Vertex-CFTR-modulator binnen 28 dagen of 5 terminale
halfwaardetijden (de langste periode geldt hier) vóór de screening, of deelname
aan een interventioneel onderzoek van een niet-experimentele behandeling vanaf
de screening tot aan het eind van de deelname aan het onderzoek. De duur van de
verstreken tijd kan langer zijn indien vereist door lokale voorschriften.
8. Gebruik van verboden medicatie zoals gedefinieerd in tabel 9-2, binnen het
gespecificeerde venster vóór de eerste dosis ELX/TEZ/IVA in de inloopperiode
(dag -28).
9. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Vrouwelijke
proefpersonen moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening
(serumtest) en bij aanvang van de inloopperiode/dag -28 (urinetest).
10. De proefpersoon of een naast familielid van de proefpersoon is de
onderzoeksarts of een subonderzoeker, onderzoeksassistent, apotheker,
onderzoekscoördinator of ander personeelslid dat direct betrokken is bij het
uitvoeren van het onderzoek in dat centrum. Een volwassene (van 18 jaar of
ouder) die een familielid is van een onderzoeksmedewerker kan echter worden
ingeschreven op voorwaarde dat:
• de volwassene zelfstandig woont en niet verblijft bij de
onderzoeksmedewerker; en
• de volwassene aan het onderzoek deelneemt in een ander centrum dan waar het
familielid werkt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-000694-85-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05076149 |
| CCMO | NL78625.041.21 |