Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch fase 3-onderzoek met parallelle groepen voor het beoordelen van de werkzaamheid en de veiligheid van natriumoligomannaat (GV-971) bij de behandeling van milde tot matige ziekte van Alzheimer (GREEN MEMORY: GREen Valley 971 EvaluatioN Memory)

1. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers van 50 tot en met 85 jaar ten tijde van
de keuring.
2. Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven op basis van GCP en
lokale richtlijnen. Als de hoofdonderzoeker van mening is dat de deelnemer niet
bekwaam is om geïnformeerde toestemming te geven, moet een wettelijk
geautoriseerd vertegenwoordiger (in overeenstemming met de geldende wetten,
regels en voorschriften) namens de deelnemer geïnformeerde toestemming geven en
moet de deelnemer met deelname instemmen (of een lokaal equivalent daarvan).

3. Milde tot matige ziekte van Alzheimer (AD, *Alzheimer*s disease*),
gekenmerkt door de volgende klinische, cognitieve en functionele criteria op
basis van de diagnostische criteria van de National Institute on Aging -
Alzheimer's Association (NIA-AA) (raadpleeg sectie 11.5 voor meer informatie).
a. Duidelijke voorgeschiedenis van cognitieve en functionele verslechtering in
de loop van ten minste 1 jaar die (1) is gedocumenteerd in het medisch dossier
of (2) is gedocumenteerd in de voorgeschiedenis die is vastgelegd door een
onderzoekspartner of een andere persoon die de deelnemer goed kent (zoals een
huisarts).
b. MMSE-scores van 11 tot en met 24, bij screening en bij baseline
Opmerking: Screening MMSE moet na het verkrijgen worden uitgevoerd
toestemming.

4. Een onderzoekspartner/verzorger hebben die de deelnemer ten minste 1 jaar
kent en de deelnemer regelmatig, ten minste 3 keer per week, helpt en die
intieme kennis heeft van de cognitieve, functionele en emotionele toestand en
de persoonlijke verzorging van de deelnemer.
De onderzoekspartner moet bereid zijn om met de deelnemer naar alle
onderzoeksafspraken te komen, ervoor te zorgen dat alle geneesmiddelen van de
deelnemer en het onderzoeksmiddel veilig worden bewaard en gebruikt, en
bijwerkingen te melden. De onderzoekspartner moet bereid en in staat zijn om
geïnformeerde toestemming voor de eigen deelname te geven, moet kunnen lezen en
schrijven en moet partnerresponsen kunnen geven voor schalen zoals ADL-schalen,
ADCS-CGIC en NPI.
Opmerking: Gebruik van dezelfde studiepartner/verzorger tijdens de
studieperiode is aangemoedigd. Elke verandering van studiepartner/verzorger
moet geregistreerd worden met redenen beschreven in de medische kaart en het
casusrapportformulier (CRF). Er moet geïnformeerde toestemming worden verkregen
van de nieuwe studie partner/verzorger.

5. Bevestiging door de onderzoeker van het vermogen van de deelnemer om de
werkzaamheid te voltooien beoordelingen en de fysieke, cognitieve, gehoor-,
spraak-, lees-, schrijf- en taalvermogens bezitten voor deelname aan alle
testen.

6. Een MRI-scan (beeldvorming met magnetische resonantie) van de hersenen bij
de keuring. Alle beeldvorming wordt geëvalueerd door een centrale aflezer
(raadpleeg de beeldvormingshandleiding voor meer informatie). MRI omvat een
schuin van opzij uitgevoerde scan van de coronale hippocampus; hieruit moet de
hoogste waarschijnlijkheid van AD blijken, inclusief:
a. Visuele beoordelingsschaal van atrofie van de mediale temporale kwab (MTA) *
graad 2 volgens centrale beoordeling;
b. Fazekas-schaal voor wittestofafwijkingen < graad 3;
OPMERKING: Bij contra-indicaties voor MRI, zoals aanwezigheid van een vervangen
kunsthartklep, pacemaker of implantaten, kan computertomografie (CT) als
substituut worden toegestaan met soortgelijke beoordeling door een centrale
aflezer, mits de medisch monitor hiermee akkoord gaat. In tegenstelling tot een
MRI-scan wordt een CT-scan niet herhaald in de dubbelblinde of OLE-periode (zie
sectie 8.2.7.4).

7. Vrouwelijke deelnemers moeten postmenopauzaal zijn (menopauze > 24 maanden),
chirurgisch zijn gesteriliseerd of, als ze kinderen kunnen krijgen, akkoord
gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemiddelen tijdens het
gehele onderzoek (zie sectie 9 voor meer informatie over anticonceptie).
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten bij de keuring en Baseline een
urinezwangerschapstest ondergaan en het resultaat hiervan moet negatief zijn.

8. Het gebruik van toegestaan comedicatie bij de keuring en tijdens het
onderzoek is toegestaan (zie tabel 6-1). Deze medicijnen moeten stabiel blijven
dosering ten minste 30 dagen vóór randomisatie en de behandelingsschema's
moeten tijdens het gehele onderzoek constant blijven.

9. Deelnemers die eerder werden ingesloten in een klinisch onderzoek naar AD
met een ziektemodificerend of symptomatisch geneesmiddel kunnen in dit
onderzoek worden ingesloten als:
(1) laatste dosis AD-vaccin > 12 maanden voorafgaand aan het bezoek bij
baseline was;
(2) laatste dosis monoklonale antilichamen > 6 maanden voorafgaand aan het
bezoek bij baseline was; en
(3) gebruik van laatste symptomatische geneesmiddel > 4 weken of 5
halfwaardetijden (de langste periode geldt) voorafgaand aan het bezoek bij
baseline is beëindigd.
Deze restricties zijn niet van toepassing als de deelnemer een placebo kreeg en
dit in de brondocumenten is gedocumenteerd.

1. Diagnose van een andere aan dementie gerelateerde ziekte van het centrale
zenuwstelsel dan AD (zoals ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington,
frontotemporale dementie, multi-infarctdementie, Lewy body dementie, normale
druk hydrocefalie).
2. Abnormaal lage folaat-, schildklierhormoon- en/of vitamine B12-gehalten of
bewijs van
hypothyreoïdie waarvan wordt gedacht dat het de oorzaak is van of bijdraagt **
aan de
ernst van de dementie van de deelnemer.
3. Afwijkingen gevonden op MRI van de hersenen, waaronder ischemische en
hemorragische infarcten, hydrocephalus en hersentumoren zullen gemarkeerd voor
overleg met de Medische Monitor. De NIA-AA-criteria zullen worden toegepast om
te bepalen of vasculaire laesies exclusief zijn. Als er geen MRI-scan kan
worden uitgevoerd vanwege MRI-atrofiecriteria, kan een CT-scan als substituut
worden toegestaan.
OPMERKING: CT-scan kan worden vervangen, met vergelijkbare beoordeling door
centrale aflezing, wanneer er MRI-contra-indicaties zijn, zoals
hartklepvervanging, pacemaker of implantaten, als de medische monitor dit
goedkeurt. CT zou, in tegenstelling tot MRI, niet worden herhaald in
dubbelblinde of OLE-periode (zie paragraaf 8.2.7.4).
4. Psychiatrische stoornis, vastgesteld aan de hand van de criteria van de
DSM-5 (*Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders*), die instabiel
is binnen 12 maanden of die onderzoeksprocedures zou belemmeren, waaronder
schizofrenie of andere psychotische stoornissen, bipolaire stoornis, ernstige
depressie en delirium.
5. Voorgeschiedenis van suïcidale handelingen in de afgelopen 12 maanden of
huidig suïciderisico, vastgesteld aan de hand van een positieve respons (*Ja*)
bij vraag 4 of 5 in het gedeelte over suïcidegedachten van de C-SSRS (*Columbia-
Suicide Severity Rating Scale*) bij de keuring.
6. Diagnose van alcoholmisbruik of verslaving aan andere middelen aan de hand
van DSM V in de afgelopen 12 maanden.
7. Gastro-intestinale ziekte die aanzienlijk mogelijk invloed heeft op de
absorptie, zoals ziekte van, gastric bypass of recidiverende diarree.
8. Voorgeschiedenis in de afgelopen 12 maanden of huidige diagnose van klinisch
significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekten/aandoeningen, zoals
even serieus hartritmestoornissen, myocardinfarct, goed gedocumenteerd
transiënte ischemische aanval of cerebrovasculair accident, niet-verholpen
congestief hartfalen klasse III en IV volgens de New York Heart Association.
9. Hartfrequentie in rust < 50 bpm (slagen per minuut) door puls of ECG, na 5
minuten rustig zitten of op de rug liggen tenzij niet klinisch significant
geacht door de hoofdonderzoeker.
10. Ernstige medische ziekte of instabiele medische aandoening binnen 6 maanden
voorafgaand aan de keuring die, naar de mening van de onderzoeker, een
belemmering zou kunnen vormen voor het vermogen van de deelnemer om aan
onderzoeksprocedures deel te nemen en aan onderzoeksrestricties te voldoen of
het vermogen om veiligheidsgegevens te interpreteren, waaronder lichamelijke
invaliditeit (zoals blindheid, doofheid, niet aan AD gerelateerde
spraakstoornis, sensorische of motorische dysfunctie), waardoor
onderzoeksprocedures niet zouden kunnen worden uitgevoerd.
11. Kanker, met uitzondering van:
a. Kanker die bij de keuring > 3 jaar in remissie is (geen bewijs van recidief).
b. Basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid graad 1 of stabiele
onbehandelde kanker, zoals prostaatkanker of meningioom.
c. Chronische carcinomen die geen behandeling nodig hebben (bijv.
prostaatcarcinoom beperkt tot de prostaat).
12. Deelnemers die eerder met GV-971 werden behandeld maar vanwege
veiligheidsproblemen of gebrek aan werkzaamheid met de behandeling zijn gestopt.
13. Deelnemers die in de 6 maanden voorafgaand aan de keuring GV-971 hebben
gekregen, ongeacht de dosis.
14. Gebruik van antibiotica
a. Gedurende meer dan 10 opeenvolgende dagen in de 12 weken voorafgaand aan de
baseline
b. Wanneer de verwachting is dat de deelnemer een behandeling krijgt van meer
dan 10 dagen.
c. Langdurig frequent gebruik (bijv. chronisch gebruik om de andere dag),
tenzij goedgekeurd door de Medische Monitor
Opmerking: dit verwijst naar die antibiotica waarvan wordt verwacht dat ze
werken in de GI tractus, bloedsysteem of een inwendig orgaansysteem en sluit
actueel middelen die mogelijk niet systemisch worden geabsorbeerd of in contact
komen met het maagdarmkanaal.

15. Het gebruik van AChEI, memantine of aducanumab binnen 4 weken voorafgaand
aan:
de eerste dag van de keuring, binnen 8 weken voorafgaand aan baseline en
gedurende de hele studie.
16. Gebruik van voorgeschreven geneesmiddelen of geneesmiddelen van de drogist
(inclusief kruidenmiddelen), niet in overeenstemming met tabel 6-1.
17. Deelnemers worden uitgesloten als zij:
a. in de 4 weken voorafgaand aan het keuringsbezoek hebben deelgenomen aan een
ander klinisch onderzoek (met uitzondering van interventionele klinische
onderzoeken zonder geneesmiddel);
b. op enig moment hebben deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek met
GV-971;
c. van plan zijn om tijdens dit onderzoek te gaan deelnemen aan een ander
klinisch onderzoek.
18. Totale GDS-15-score (*Geriatric Depression Scale*-15) > 7 bij de keuring.
20. Aanzienlijke laboratoriumafwijkingen, vastgelegd in protocol
21. Na minimaal 5 minuten rust in rugligging, gemiddeld 3 ECG toont klinisch
significante afwijkingen of QTcF > 450 ms voor mannelijke deelnemers en > 470
ms vrouwelijke deelnemers. Uitsluiting is van toepassing als de gemiddelde van
de 3 overschrijdt deze limieten.
22. Na minimaal 5 minuten rust in zittende of liggende houding (tenzij niet
klinisch significant geacht door de hoofdonderzoeker):
A. systolische bloeddruk (BP) > 180 mmHg
B. diastolische bloeddruk > 100 mmHg of < 50 mmHg
23. Slechte veneuze toegang voor bloedmonsters
24. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven. OPMERKING:
niet: gelden voor vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers.
25. Waar dan ook woonachtig, deelnemers die geen betrouwbaar
mantelzorger/studiepartner en zijn niet in staat om elementaire ADL uit te
voeren (bijv. wassen en eten) zonder toezicht van de verpleging.