Een fase 2 immunoPET-beeldvormingsonderzoek met ZED88082A / CED88004S bij patiënten met grootcellig B-cellymfoom voor en na CD19-gerichte CAR T-celtherapie

Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor (CAR) -T-celtherapie heeft het
behandellandschap van patiënten met (diffuus) grootcellig B-cellymfoom (LBCL)
en andere typen non-hodgkinlymfoom (NHL) veranderd. Patiënten met LBCL die niet
reageren op eerstelijnsbehandeling, hebben een terugval binnen 6 maanden
(primair refractair) of na tweedelijnstherapie, hebben een slechte prognose en
slechts 6% van deze patiënten hebben een langdurige overleving. De recente
resultaten van 3 cruciale onderzoeken met 3 verschillende anti-CD19 CAR
T-celproducten die werden toegediend aan patiënten met recidiverende /
refractaire (R / R) LBCL, resulteerden in hoge responspercentages en langdurige
remissies bij bijna de helft van de patiënten. Helaas reageren sommige
patiënten niet op CAR T-cel. Bovendien kan CAR T-celtherapie ernstige
bijwerkingen veroorzaken. Daarom zou het van groot belang zijn om te weten of
CAR T-celtherapie een immuunrespons opwekt bij een specifieke patiënt. De
dynamische lymfoom-micro-omgeving en tumorheterogeniteit hebben daarom
aanzienlijke belangstelling gewekt voor het objectiveren van de status van de
micro-omgeving in de setting van CAR T-celtherapie, maar het vermogen om
veranderingen in de immuunstatus van lymfoom en CAR T-celtherapie te volgen is
zeer schaars. De huidige methoden om lymfocyten uit volbloed of biopsieën van
heterogene tumoren te volgen, weerspiegelen niet noodzakelijk de dynamische en
ruimtelijke informatie die nodig is om immuunresponsen op therapeutische
interventie te volgen. Bovendien kunnen deze reacties veranderingen in het hele
lichaam veroorzaken in het aantal immuuncellen en de lokalisatie. Moleculaire
beeldvorming kan systemische en intratumorale veranderingen van het hele
lichaam op niet-invasieve wijze volgen. Het beoordelen van de overvloed en
lokalisatie van immuuncellen voor en tijdens de therapie zou het begrip van de
dynamiek van immunotherapeutische mechanismen vergroten, met het potentieel om
vertaalbare methoden te bieden voor het voorspellen en / of beoordelen van
reacties en bijwerkingen. Voor-infusie van CAR-product T-celsubsets met een
definieerbaar polyfunctioneel profiel is in verband gebracht met een gunstig
resultaat van CAR T-celtherapie bij NHL. Bovendien toonden biopsieën van
lymfoomlaesies aan dat de beste responsen na CD19-gerichte CAR T-celtherapie
werden opgemerkt bij patiënten bij wie de CAR T-cellen de tumor konden
infiltreren en bij patiënten die een hogere expansie van CD3 + / CD8 + CAR
T-cellen in perifeer bloed. Het is daarom van groot belang om de verdeling van
CD8 + T-cellen binnen de tumor en elders in het lichaam te bepalen, voor en na
CAR T-celtherapie. Niet-invasieve seriële monitoring van het hele lichaam van
de lymfoom-immuunrespons op CAR T-celtherapie met behulp van beeldvormende CD8
+ cytotoxische T-cellen zou dus belangrijke inzichten kunnen opleveren.
RED88822 is een eenarmig anti-CD8-antilichaam, dat CED88004S wordt genoemd
wanneer het DFO-geconjugeerd is en ZED88082A wanneer het
89Zr-gelabeld-DFO-geconjugeerd is, dat is ontworpen om PET-beeldvorming van het
hele lichaam van CD8 + T-cellen mogelijk te maken. Door ZED88082A /
CED88004S-PET-scans uit te voeren voorafgaand aan de behandeling met CAR
T-cellen, kan de opname van radioactiviteit in lymfoomlaesies en de normale
orgaandistributie worden geëvalueerd en kan ZED88082A / CED88004S-PET in de
toekomst dienen als een mogelijk complementair instrument voor de selectie van
patiënten en behandelingen. Een tweede ZED88082A / CED88004S-PET-beeldvorming
na CAR T-celbehandeling geeft informatie over systemische en intratumorale
veranderingen als reactie op CAR T-celtherapie.

Primaire doelstellingen:
Het doel is om de distributie van CD8 + T-cellen voor en na CAR T-celtherapie
bij de patiënt te bestuderen door middel van ZED88082A /
CED88004S-PET-beeldvorming. We zullen de CD8 + T-cel distributie van
voorbehandeling en CD8 + CAR T-cel tumorinvasie correleren, zoals gemeten door
de intensiteit van ZED88082A / CED88004S-PET beeldvorming van positieve laesies.
Secundaire doelstellingen:
a) Beoordeling van veiligheid en dosimetrie ZED88082A / CED88004S opname in de
setting van CD19-gerichte CAR T-celtherapie
b) De heterogeniteit van ZED88082A / CED88004S tumoropname beoordelen
c) Om de opname van normaal orgaan ZED88082A / CED88004S te correleren met
(ernstige) bijwerkingen (mogelijk) gerelateerd aan CAR T-celbehandeling
d) Om de opname van tumor ZED88082A / CED88004S te correleren met CD8-expressie
van tumor en immuuncel, zoals beoordeeld door een nieuwe gelijktijdige
tumorbiopsie
e) Om de opname van ZED88082A / CED88004S in bestraalde versus niet-bestraalde
lymfoomlaesies te correleren bij patiënten die een overbrugging met
radiotherapie nodig hebben voorafgaand aan CAR T-cel-infusie.

Dit is een single-center, single-arm trial ontworpen om de distributie van
endogene CD8 + T-cellen bij patiënten met LBCL voorafgaand aan CAR
T-celtherapie en na CD19-gerichte CAR T-celtherapie te evalueren.

In deze beeldvormingsstudie is het doel om de haalbaarheid van anti-CD8 PET-beeldvorming te onderzoeken om inzicht te krijgen in de biodistributie van CD8 + T-cellen voor en na CD19-gerichte CAR T-celtherapie in R / R LBCL. Patiënten met R / R LBCL na 2 eerdere therapielijnen zullen standaard zorg CD19-gerichte CAR T-celtherapie krijgen volgens de geschiktheidscriteria zoals opgesteld door de Dutch Immune Effector Cell tumor board.

Voor deze beeldvormingsstudie moeten patiënten maximaal 4 extra bezoeken aan de
kliniek brengen voor screening, om een ZED88082A / CED88004S-injectie te
krijgen, om 1 PET-scanbezoek te hebben (1 PET zal worden uitgevoerd tijdens
ziekenhuisopname na de CAR T-cel-infusie), en de biopsieën die zijn genomen
voor en / of na het starten van de behandeling met CAR T-celtherapie. In de
praktijk zullen de meeste ingrepen gecombineerd worden met ziekenhuisbezoeken
in het kader van klinische zorg, om de belasting te minimaliseren. De eerste
intraveneuze tracerinjectie ZED88082A / CED88004S vindt plaats op dag -27 (+/-
2 dagen) van de CAR T-cel-infusie (of op dag -15 (+/- 2 dagen) van de CAR T-cel
in geval van bestralingstherapie. is gepland als overbrugging naar CAR
T-celinfusie). Alle patiënten zullen gedurende ten minste 30 minuten na de
injectie met ZED88082A / CED88002S worden geobserveerd om te controleren op
mogelijke acute infusiegerelateerde bijwerkingen. De daaropvolgende ZED88082A /
CED88004S-PET-beeldvormingsscan wordt 48 uur later gevolgd door een biopsie. De
tweede intraveneuze tracer-injectie ZED88082A / CED88004S vindt plaats op dag
van CAR T-cel-infusie. De tweede ZED88082A / CED88004S-PET-beeldvormingsscan en
biopsie wordt dan gepland op dag +2. Op dag +4 wordt nogmaals een ZED88082A /
CED88004S-PET-beeldvormingsscan gedaan en bij meetbare lesies op dag 4 nogmaals
op dag +7. Tijdens de tweede tracerinjectie en ZED88082A /
CED88004S-PET-beeldvormingen worden de patiënten in het ziekenhuis opgenomen
als onderdeel van de CAR T-celobservatie. De stralingsbelasting na toediening
van 37 MBq ZED88082A / CED88004S is ongeveer 18 mSv, naast 1,5 mSv per CT-scan
met lage dosis verzwakkingscorrectie. Patiënten krijgen dus twee doses van 37
MBq ZED88082A / CED88004S en ondergaan 3 à 4 lage-dosis CT-scans. De totale
stralingsblootstelling zal ongeveer (2x18)+(4x1.5)= 42 mSv bedragen. Naast
PET-beeldvorming zullen patiënten worden gevraagd om 8 bloedmonsters (160 ml)
te verstrekken. De gemakkelijkste en veiligste toegankelijke tumorlaesie zal op
dezelfde tijdstippen worden gebiopteerd als de anti-CD8 PET-scans. Op basis van
literatuuronderzoek wordt het risico op tumorbiopsieën als laag beschouwd met
een klein risico op significante of ernstige complicaties of overlijden. Het
risico verbonden aan de ZED88082A / CED88004S wordt aanvaardbaar geacht op
basis van uitgebreide preklinische tests, die geen tekenen van T-celactivering
of -remming vertoonden, en klinische veiligheidsgegevens van de lopende CD8
PET-beeldvormingsstudie, waarbij geen infusiegerelateerde bijwerkingen van
ZED88082A / CED88004S zijn tot op heden gerapporteerd (zie IMPD). Hoewel
patiënten niet direct baat hebben bij deze studie, zullen de resultaten van
deze studie waardevol zijn voor ons begrip van de immuunrespons van de tumor en
als leidraad voor verder prospectief onderzoek en hopelijk
behandelingsbeslissingen. Na deelname aan de beeldvormingsstudie zullen in
aanmerking komende patiënten doorgaan met CD19-gerichte CAR T-celbehandeling,
op voorwaarde dat ze blijven voldoen aan de geschiktheidscriteria om
CD19-gerichte CAR T-cellen te ontvangen.