Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516795-15-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primair: i) Om de optimale 89Zr-DFO-REGN3767-eiwitdosis en het optimale PET-beeldvormingstijdstip te bepalen. ii) Om de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• Vergelijking van standardized uptake values in tumorlaesies en
tumor-tot-bloedverhoudingen op verschillende tijdstippen en verschillende
89Zr-DFO-REGN3767-antilichaamdosisniveaus.
• Om de biodistributie en PK van 89Zr-DFO-REGN3767-antilichaam te evalueren
door de standardized uptake values (SUV) te meten op 89Zr-DFO-REGN3767
PET-scans bij patiënten met histologisch of cytologisch gedocumenteerde lokaal
gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren die op basis van beschikbare
klinische gegevens baat hebben bij behandeling met cemiplimab met of zonder op
platinum bevattende chemotherapie.
• Veiligheidsevaluatie door middel van samenvattingen van bijwerkingen,
veranderingen in laboratoriumtestresultaten en veranderingen in vitale functies
na blootstelling aan 89Zr-DFO-REGN3767.
Secundaire uitkomstmaten
• Vergelijking van traceropname, uitgedrukt als standardized uptake values, in
verschillende tumorlaesies binnen en tussen patiënten op 89Zr-PET-scans.
• Correlatie van opname van tumortracer met tumor- en immuuncel-LAG3-expressie
zoals vastgesteld door immunohistochemie op een tumorbiopsiemonster.
• Correlatie van de opname van tumortracers met de respons op cemiplimab met of
zonder op platina gebaseerde chemotherapie, volgens RECIST v1.1.
• Beoordeling van verandering in opname van tumor en normale organen na 2 cycli
cemiplimab met of zonder chemotherapie
Achtergrond van het onderzoek
De snel ontwikkelende gebieden van tumorimmunologie en kankerimmunotherapie
hebben geresulteerd in verschillende door de Food and Drug Administration (FDA)
en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) goedgekeurde checkpoint inhibitors
(ICI) voor verschillende tumortypes. Niet alle patiënten reageren echter op
deze medicijnen. Bovendien vereisen immunotherapeutische geneesmiddelen een
zorgvuldige behandeling van mogelijke bijwerkingen. Daarom zou het van groot
belang zijn om te weten of een specifieke behandeling een immuunrespons
induceert.
De dynamische tumor micro-environment en de heterogeniteit van de tumor hebben
aanzienlijke belangstelling gewekt voor het objectiveren van de status van de
tumor micro-environment. Toch is het vermogen om veranderingen in de
immuunstatus van uitgezaaide kankers te volgen beperkt. De huidige methoden om
lymfocyten uit volbloed of biopten van heterogene tumoren te volgen,
weerspiegelen niet noodzakelijk de dynamische en ruimtelijke informatie die
nodig is om immuunresponsen op therapeutische interventie te volgen. Bovendien
kunnen deze reacties leiden tot veranderingen in het hele lichaam in aantallen
immuuncellen en lokalisatie. Moleculaire beeldvorming kan op niet-invasieve
wijze intratumorale veranderingen in het hele lichaam volgen. Het beoordelen
van de lokalisatie van immuuncellen voor en tijdens de therapie zou het begrip
van de dynamiek van immunotherapeutische mechanismen vergroten, met het
potentieel om respons op therapie te voorspellen.
Het immune checkpoint lymphocyte activation gene-3 (LAG-3, cluster of
differentiation (CD-223)) is een molecuul dat tot expressie wordt gebracht op
geactiveerde T-cellen, natural killer (NK)-cellen, B-cellen en verschillende
aanvullende hematopoëtische celtypen, waaronder plasmacytoïde dendritische
cellen. Het volledig menselijke anti-LAG-3 antilichaam fianlimab (REGN3767) is
radioactief gelabeld met deferoxamine (DFO) zirkonium-89 (89Zr). In een
preklinisch muismodel visualiseerde deze tracer LAG-3 tot expressie brengende
intratumorale T-cellen na co-implantatie van menselijke Raji
Burkitt-lymfoomcellen met menselijke mononucleaire cellen uit perifeer bloed.1
89Zr-DFO-REGN3767 positronemissietomografie (PET) maakt visualisatie van de
89Zr -DFO-REGN3767 antilichaamopname in tumor- en lymfoïde weefsels, wat een
vroege marker zou kunnen zijn van een immuunrespons door ICI-behandeling. Van
chemotherapie wordt gedacht dat het de LAG-3-expressie verhoogt. Een dergelijke
tracer kan zeer informatief zijn met betrekking tot het gedrag van T-cellen
tijdens gevestigde ICI-therapie met anti-geprogrammeerd celdood eiwit 1 (PD-1)
antilichaam met of zonder op platinum bevattende chemotherapie.
Niet-invasieve seriële monitoring van het hele lichaam van de immuunrespons van
de tumor op therapie door middel van beeldvorming van geactiveerde immuuncellen
kan belangrijke inzichten opleveren. Door 89Zr-DFO-REGN3767 PET-scans uit te
voeren vóór en tijdens de behandeling met cemiplimab met anti-PD-1-antilichaam
met of zonder op platina gebaseerde chemotherapie, kan de opname van
radioactiviteit in primaire en gemetastaseerde tumorlaesies en de normale
orgaanverdeling worden geëvalueerd. 89Zr-DFO-REGN3767 PET kan in de toekomst
dienen als een potentieel aanvullend hulpmiddel voor de selectie van patiënten
en behandelingen.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516795-15-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primair: i) Om de optimale 89Zr-DFO-REGN3767-eiwitdosis en het optimale
PET-beeldvormingstijdstip te bepalen. ii) Om de farmacokinetiek (PK) van
89Zr-DFO-REGN3767 te evalueren door de standardized uptake value (SUV) te meten
op 89Zr-DFO-REGN3767 PET-scans bij patiënten met histologisch of cytologisch
gedocumenteerde lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren die op
basis van beschikbare klinische gegevens , kunnen baat hebben bij behandeling
met het PD1-antilichaam cemiplimab +/- op platina gebaseerde chemotherapie.
iii) Om de veiligheid van 89Zr-DFO-REGN3767 te evalueren.
Secundair: i) Om de heterogeniteit van 89Zr-DFO-REGN3767-antilichaamtumoropname
binnen een laesie en tussen laesies te beoordelen. ii) Om de opname van
tumortracers te correleren met de LAG3-expressie van de tumor en de immuuncel,
zoals vastgesteld door biopsie. iii) Om de opname van tumortracers te
correleren met de respons op cemiplimab-antilichaam met of zonder op platina
gebaseerde chemotherapie. iv) Verandering in tumoropname en normale
orgaanopname beoordelen na 2 cycli cemiplimab met of zonder chemotherapie
Onderzoeksopzet
Investigator initiated, single-center (Universitair Medisch Centrum Groningen
(UMCG)), open-label klinische studie ontworpen om de veiligheid, in vivo
biodistributie en tumor/orgaan farmacodynamiek van de PET-tracer
89Zr-DFO-REGN3767 te evalueren bij patiënten met histologisch gedocumenteerde
lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren die volgens de mening van
de onderzoeker, op basis van beschikbare klinische gegevens, baat kunnen hebben
bij cemiplimab met of zonder op platinum bevattende chemotherapie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel A zal dienen om de optimale tracerdosis en het optimale interval tussen tracerinjectie en PET-scanning te vinden. Ongeveer 4 cohorten van ongeveer 2-3 patiënten zullen elk 89Zr-DFO-REGN3767 PET-beeldvorming ondergaan op 4 tijdstippen (dag van 89Zr-DFO-REGN3767-injectie, dag 2, dag 4 en dag 7 na injectie). Afhankelijk van de scanresultaten kunnen extra patiënten worden meegenomen. Ten minste zes patiënten zullen worden ingeschreven op het dosisniveau dat geschikt wordt geacht voor verder testen; extra patiënten kunnen op dat dosisniveau worden ingeschreven indien dit nodig wordt geacht om aanvullende beeldvormings- en/of veiligheidsgegevens te verzamelen voordat met deel B wordt begonnen. Na voltooiing van de beeldvorming zullen patiënten het PD1-antilichaam cemiplimab krijgen in een dosis van 350 mg om de 3 weken met of zonder op platina gebaseerde chemotherapie. Deel B, met gebruikmaking van de optimale dosis eiwittracer en op het optimale tijdstip van de PET-scan, zal dienen om de PK- en beeldvormingskenmerken van 89Zr-DFO-REGN3767 vóór en tijdens de behandeling met cemiplimab met of zonder op platina gebaseerde chemotherapie te evalueren. In deel B zullen ongeveer 22 patiënten worden ingeschreven om tweemaal 89Zr-DFO-REGN3767 PET-beeldvorming te ondergaan; de eerste 89Zr-DFO-REGN3767 PET-scan wordt uitgevoerd bij baseline, voordat de therapie wordt gestart. De tweede 89Zr-DFO-REGN3767 PET-scan zal vroeg in cyclus 2 (binnen 7 dagen na toediening van cyclus 2) worden uitgevoerd om morfologische veranderingen in tumoren die op de therapie reageren te minimaliseren. In deel B zal een cohort van 11 patiënten elke 3 weken worden behandeld met cemiplimab en een ander cohort van 11 patiënten zal elke 3 weken worden behandeld met cemiplimab met op platina gebaseerde chemotherapie. Alle patiënten die deelnemen aan het beeldvormende onderzoek deel A en B zullen ten minste één tumorbiopsie ondergaan. De biopsieprocedure wordt uitgevoerd na de laatste 89Zr-DFO-REGN3767 PET-scan die plaatsvindt vóór de start van de behandeling. Daarnaast zullen in deel B, indien mogelijk, aan het einde van de tweede 89Zr-DFO-REGN3767 PET-scanperiode on-treatment tumorbiopten worden uitgevoerd.
Inschatting van belasting en risico
Voor dit onderzoek moeten patiënten maximaal 9 extra bezoeken aan de kliniek
maken voor screening, een injectie met 89Zr-DFO-REGN3767, maximaal 4
PET-scanbezoeken en de biopsieën voor en/of na het starten van de behandeling
met cemiplimab met of zonder op platina gebaseerde chemotherapie. In de
praktijk zullen de meeste procedures gecombineerd worden met bezoeken aan het
ziekenhuis in het kader van klinische zorg om de belasting te minimaliseren.
89Zr-DFO-REGN3767 is een radioactieve verbinding en veroorzaakt daarom
stralingsbelasting voor de patiënt. De verwachte effectieve dosis na ontvangst
van 37 MBq 89Zr-DFO-REGN3767 is ongeveer 18 mSv. Elke PET-scan wordt gemaakt
met een low dose CT-scan, die een effectieve dosis van 1,5 mSv heeft. Zo
krijgen patiënten in deel A die 4 PET/CT-scans ondergaan een blootstelling van
ongeveer 18+ (4x1,5) = 24 mSv. Patiënten in deel B krijgen twee doses van 37
MBq van 89Zr-DFO-REGN3767 en ondergaan 2 PET/CT-scans. De stralingsbelasting
zal ongeveer (2x18) + (2x1,5) = 39 mSv zijn.
Naast PET-beeldvorming zullen patiënten worden gevraagd om in totaal 11
bloedmonsters in deel A (86 ml) en 12 monsters in deel B (96 ml) te
verstrekken. Een tumorlaesie zal worden gebiopteerd. Op basis van een
literatuuronderzoek wordt het risico van tumorbiopten als laag beschouwd, met
een klein risico op significante of ernstige complicaties of overlijden. Om dit
risico zo laag mogelijk te houden, zullen alleen patiënten met veilig
toegankelijke tumorlaesies in het onderzoek worden opgenomen.
Het risico van 89Zr-DFO-REGN3767 wordt als zeer laag beschouwd op basis van
uitgebreide preklinische tests en voorlopige gegevens van een lopende fase
1-studie waarbij REGN3767 wordt gegeven (NCT03005782, EudraCT 2016-002789-30).
In deze studie zullen patiënten worden opgenomen die de standaardtherapie
hebben uitgeput en waarvan de onderzoeker denkt dat ze mogelijk baat hebben bij
PD1-antilichaam met of zonder op platina gebaseerde chemotherapie. Beschikbare
klinische gegevens zullen worden gebruikt om de beslissing van de onderzoeker
te onderbouwen. Hoewel patiënten die een standaardbehandelingsoptie van
ICI-therapie plus of min chemotherapie hebben, niet direct baat hebben bij deze
studie, zullen de resultaten van deze studie waardevol zijn voor ons begrip van
de tumor immuunrespons en als leidraad voor verder prospectief onderzoek en
hopelijk behandelbeslissingen.
Publiek
Hanzeplein 1
Groningen 9713 GZ
NL
Wetenschappelijk
Hanzeplein 1
Groningen 9713 GZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd >= 18 jaar ten tijde van ondertekening toestemmingsverklaring
proefpersonen.
2. Patiënten met een histologisch bewezen lokaal gevorderde of gemetastaseerde
kanker die volgens de mening van de onderzoeker, op basis van beschikbare
klinische gegevens, baat kunnen hebben bij PD1-antilichamen met of zonder
chemotherapie.
3. Tenminste 1 laesie waarvan veilig een biopt kan worden genomen volgens
standaard klinische procedures.
4. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door standaard RECIST v1.1. Laesies die
eerder zijn bestraald mogen niet worden meegenomen als target laesies.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 of 1.
6. Levensverwachting >= 12 weken.
7. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
a. Hemoglobine >=9,0 g / dL
b. Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 109 / L
c. Absoluut aantal lymfocyten >= 0,75 x 109 / l
d. Aantal bloedplaatjes >= 100 x 109 / l
e. Serumcreatinine <= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid> 30 ml / min / 1,73 m2. Een 24-uurs urine
creatinine collectie kan de berekende creatinineklaring vervangen om aan de
geschiktheidscriteria te voldoen.
f. Adequate leverfunctie:
i. Totaal bilirubine <= 1,5 x ULN (<= 3 x ULN bij betrokkenheid van
levertumoren); Patiënten met het Gilbert-syndroom hoeven niet aan de totale
bilirubine-eisen te voldoen, op voorwaarde dat hun totale bilirubine
ongewijzigd blijft ten opzichte van hun basislijn. Het Gilbert-syndroom moet op
passende wijze worden gedocumenteerd als medische voorgeschiedenis.
ii. ii. Aspartaat aminotransferase (ASAT) <= 2,5 x ULN (<= 5 x ULN bij
betrokkenheid van levertumoren)
iii. iii. Alanine-aminotransferase (ALT) <=2,5 x ULN (<=5 x ULN bij betrokkenheid
van levertumoren)
iv. iv. Alkalische fosfatase (ALP) <=2,5 x ULN (<=5 x ULN bij betrokkenheid van
lever- of bottumor)
8. Ondertekende toestemmingsverklaring proefpersonen.
9. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan alle protocol vereiste procedures.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Behandeling met een goedgekeurde anti-kanker behandeling, onderzoeksmiddel,
of deelnamen aan een ander klinisch onderzoek met therapeutisch doel binnen 28
dagen voorafgaand aan 89Zr-DFO-REGN3767 injectie
2. Eerdere immunotherapie behandeling, inclusief maar niet gelimiteerd tot
anti-PD1 en anti-PD-L1 therapeutische antibodies in de afgelopen 12 maanden of
>= 12 maanden geleden, in geval de ICI behandeling gestopt was als gevolg van
progressieve ziekte of toxiciteit.
3. Encephalitis, meningitis, of ongecontroleerde epileptische insulten in
het jaar voorafgaand aan inclusie.
4. Niet opgeloste toxiciteit (>CTCAE graad 2) van eerdere anti-kanker
behandeling. Patiënten met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet
wordt verwacht dat deze verergert door het onderzoeksproduct kan worden
geïncludeerd (vb. gehoorverlies, perifere neuropathie).
5. Symptomatische, onbehandelde hersenmetastasen, leptomeningeale ziekte, of
ruggenmergcompressie. Patiënten zijn geschikt als metastasen van het centrale
zenuwstelsel adequaat behandeld en neurologisch stabiel zijn tenminste 2 weken
voorafgaand aan inclusie.
6. Gedocumenteerde allergie of acute hypersensitiviteitsreactie toegeschreven
aan behandelingen met antilichamen.
7. Grote chirurgische procedure ander dan voor diagnose binnen 28 dagen
voorafgaand aan 89Zr-DFO-REGN3767 injectie of anticiperen op de noodzaak van
een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
8. Voor patiënten die behandeld zullen worden met cemiplimab in combinatie met
platinum bevattende chemotherapie, zijn de volgende additionele criteria van
toepassing:
- leukopenie <3x109/L
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 mL/min/1.73 m2
- cardiovasculaire ziekte, zoals New York Heart Association hartziekte (klasse
II of groter), instabiele angina, instabiele cardial arythmieën, myocardinfarct
< 3 maanden geleden, of cerebrovasculair accident < 6 maanden geleden.
- gehoorverlies
- andere exclusie criteria, volgens de lokale klinische praktijk voor het
gekozen chemotherapie regime.
9. Geschiedenis van auto-immuun ziekte, inclusief maar niet gelimiteerd tot
myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische erythemateuze
lupus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose
geassocieerd met antifosfolipidesyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van
Sjögren, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vascefulitis of
glomerulonitis.
- Patiënten met een geschiedenis van auto-immuun geregelateerde hypothyreoïdie
op een stabiele dosering van schildkliervervangend hormoon kunnen geschikt voor
de studie zijn.
- Patiënten met gecontroleerde type I diabetes mellitus op een stabiele
dosering insuline kunnen geschikt voor de studie zijn.
10. Geschiedenis van idiopathische pulmonaire fibrose, longontsteking (bv.
bronchiolitis obliterans), medicatie geïnduceerde longontsteking of
idiopathische longontsteking
- Geschiedenis van radiatie-longonsteking in het radiatie veld (fibrose) is
toegestaan.
11. Behandeling met systemische immuno-suppressiva (inclusief maar niet
gelimiteerd tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat,
thalidomide en anti-tumor necrosefactor middelen) binnen 4 weken voorafgaand
aan 89Zr-DFO-REGN3767 injectie.
- Patiënten die acute, lage dosering, systemische immuno-suppressiva hebben
ontvangen (bv eenmalig dexamethason voor misselijkheid) mogen worden
geïncludeerd in de studie na overleg met en goedkeuring van de sponsor.
- Het gebruik van inhalatie corticosteroïden voor chronische obstructieve
longziekte, mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor patiënten met
orthostatische hypotensie, en laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor
bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan.
12. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie.
13. Actieve infectie met HIV, hepatitis B, hepatitis C of tuberculose infectie;
of immuno-deficiëntie diagnose
- Patiënten zullen worden getest op hepatitis C en hepatitis B bij screening.
- Patiënten met een bekende HIV infectie die een gecontroleerde infectie hebben
(niet-meetbare viral load (HIV RNA PCR) en CD4 telling boven 350 hetzij
spontaan, hetzij op een stabiel antiviraal regime zijn toegestaan. Voor
patiënten met een gecontroleerde HIV-infectie zal monitoring worden uitgevoerd
volgens lokale normen.
- Patiënten met hepatitis B die een gecontroleerde infectie hebben (serum HBV
DNA PCR die onder de detectie limit ligt EN anti-virale medicatie voor
hepatitis B ontvangt) zijn toegestaan. Patiënten met gecontroleerde infecties
moeten periode monitoring van HBV DNA ondergaan. Patiënten anti-virale therapie
behouden gedurende ten minste 6 maanden na ontvangst van de laatste dosering
van het studiemedicament.
- Patiënten die HCV antibody positief zijn en een gecontroleerde infectie
hebben (niet meetbare HCV RNA middels PCR spontaan of als reactie op een
succesvolle eerdere kuur van anti-HCV-therapie) zijn toegestaan.
- Patiënten die HCV antibody positief zijn, zijn toelaatbaar alleen als PCR
negatief is voor HCV RNA.
14. Actieve infectie, die systemische antibiotica vereist binnen 2 weken
voorafgaand aan 89Zr-DFO-REGN3767 injectie.
15. Een andere ziekte, metabolisch disfunctioneren, bevinding bij lichamelijk
onderzoek, of bevinding bij klinisch laboratorium die een redelijk verdenking
van ziekte of aandoening geeft die het gebruik van 89Zr-DFO-REGN3767
contra-indiceert, of die de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden
of de patiënt een verhoogd risico op complicaties geven.
16. Ontvangst van een levend vaccin (inclusief verzwakt) binnen 30 dagen van
geplande start van studiemedicatie.
17. Veranderde mentale toestand, of een psychiatrische aandoening die het
begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming zou verhinderen.
18. Medewerker sponsor/lid van het klinisch studieteam en/of zijn of haar
directe familie.
19. Vrouwen met een positieve serum choriongonadotrofine HCG-zwangerschapstest
bij het screening- /baseline bezoek. Vrouwen die borstvoeding geven, zijn ook
uitgesloten.
20. Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannen die niet
bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie toe te passen voorafgaand aan de
eerste dosis studietherapie, tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6
maanden na de laatste dosis. Zeer effectieve anticonceptiemaatregelen zijn
onder meer:
- stabiel gebruik van gecombineerde (oestrogeen- en progestageen bevattende)
hormonale anticonceptie (oraal, intravaginaal, transdermaal) of alleen
progestageen hormonale anticonceptie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
geassocieerd met remming van de ovulatie gestart 2 of meer menstruatiecycli
voorafgaand aan screening
- spiraaltje (IUD); intra-uterien hormoonafgiftesysteem (IUS)
- bilaterale tubaligatie
- vasectomie partner (op voorwaarde dat de mannelijke vasectomiepartner de
enige seksuele partner is van de vruchtbare vrouwen (WOCBP) aan de studie en
dat de vasectomiepartner een medische beoordeling heeft gekregen van het
chirurgische succes van de procedure)
- en/of seksuele onthouding
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-516795-15-00 |
| EudraCT | EUCTR2020-004052-15-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04706715 |
| CCMO | NL74943.042.20 |