Evaluatie van de farmacokinetische en farmacodynamische karakteristieken van norepinefrine voor de verhoging van de bloeddruk in gezonde vrijwilligers voor en tijdens algehele narcose.

Intraoperatieve hypotensie is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling
van nier-, myocard- en cerebrale complicaties na een operatie. Daarom worden
vasopressoren zoals noradrenaline vaak gebruikt voor het handhaven of
herstellen van arteriële bloeddruk (ABP) tijdens algemene anesthesie. Er is
echter verrassend weinig informatie over de dosisrespons van noradrenaline,
zowel bij wakkere patiënten als bij patiënten onder algehele anesthesie. Ook is
de toediening van noradrenaline reactief (volgt wanneer hypotensie al heeft
plaatsgevonden). Idealiter zou dit proactief zijn om te voorkomen dat
hypotensie zich ontwikkelt, waardoor het risico op postoperatieve orgaanletsel
uiteindelijk wordt geminimaliseerd.

Primaire doelstelling:
Om het effect van de toediening van noradrenaline op ABP te beoordelen terwijl
proefpersonen wakker zijn en vervolgens om de effecten van de interacties van
noradrenaline en anesthetica (propofol en remifentanil) op ABP te bestuderen
onder steady-state omstandigheden tijdens algemene anesthesie.

Secundaire doelstellingen:
- Evaluatie van het effect van de interactie tussen propofol, remifentanil en
noradrenaline op hemodynamica tijdens algemene anesthesie.
- Evaluatie van het effect(en) van endogene noradrenalineplasmaconcentratie op
de relatie tussen toegediende dosis (en plasmaconcentratie) van noradrenaline
en geïnduceerde hemodynamische verandering(en).
- Evaluatie van het Beloeil noradrenaline PKPKD model.
- Beoordeling van veranderingen in de gemiddelde systemische vuldruk vóór en na
inductie van algemene anesthesie, zoals beoordeeld door armstopstroommetingen
door toepassing van een snel opgepompt tourniquet.
- Evaluatie van het dosisafhankelijke effect van toegediende noradrenaline op
plasma melatonine concentraties voor en na inductie van algemene anesthesie.
- Evaluatie van het dosisafhankelijke effect van toegediende noradrenaline op
EEG-indices, zowel voor als na inductie van algemene anesthesie.

Dit is een prospectieve, monocenter, single period, cross-over studie met
gezonde vrijwilligers.

Na toepassing van standaard niet-invasieve cardiopulmonale monitoring wordt een perifere intraveneuze lijn ingebracht. Vervolgens zal een radiale slagaderkatheter onder lokale anesthesie worden geplaatst voor continue monitoring van ABP en slagvolume / cardiale output. Terwijl de proefpersoon wakker is, zal noradrenaline worden toegediend volgens een gestandaardiseerd step-up doseerschema. Na een wash-out fase wordt de proefpersoon onder algemene anesthesie gebracht met behulp van een gestandaardiseerd propofol - remifentanil toedieningsschema. Zodra steady-state is bereikt, zal noradrenaline worden toegediend, opnieuw middels een gestandaardiseerd step-up doseerschema. Een chirurgische incisie zal worden nagebootst met behulp van een elektrische tetanische stimulatie. Tijdens de interventie worden arteriële bloedmonsters genomen voor de bepaling van medicijnconcentraties. Hemodynamische effecten (inclusief ABP) worden continu gemonitord.

In deze studie geven we een standaard anesthesie die we gebruiken in de
dagelijkse klinische praktijk. Proefpersonen worden betaald als vrijwilliger.
Een intraveneuze lijn (geneesmiddel- en vochtinfusie) en een arteriële lijn
(voor bloedafname en bloeddruk/cardiale outputmonitoring) worden onder lokale
anesthesie op de niet-dominante hand ingebracht, door een gecertificeerde
anesthesioloog en met behulp van state-of-the-art technieken die dagelijks
worden gebruikt tijdens routinematige perioperatieve anesthesiezorg. Mogelijke
risico's zijn hematoom, infiltratie, embolie en flebitis, maar deze risico's
worden als zeldzaam beschouwd, vooral bij gezonde vrijwilligers. Het totale
volume van de bloedafname heeft geen klinische impact. Alle andere monitoring
is niet-invasief zijn en niet schadelijk voor de proefpersoon. De toepassing
van de tetanische stimulatie heeft geen negatieve impact, omdat het onder
algemene anesthesie wordt toegepast, binnen de richtlijnen zoals vastgesteld
door de fabrikant. Theoretisch kan tetanische stimulatie leiden tot brandwonden
van de huid op de locatie van de elektroden. Noradrenaline, propofol en
remifentanil zijn routinematig gebruikte geneesmiddelen in de dagelijkse
klinische praktijk. Het gebruik van deze medicijnen in een gecontroleerde
omgeving bij gezonde vrijwilligers is veilig. De toediening van noradrenaline
blijft binnen de door de fabrikant verstrekte doseerrichtlijnen. Goed
gedefinieerde stop criteria zullen voorkomen dat individuen een gevaarlijk hoog
ABP bereiken. De anesthesioloog blijft de controle houden over de dosering van
geneesmiddelen.
Tijdens het postoperatieve herstel kan de proefpersoon een zere keel ervaren
die secundair is aan eventuele luchtwegmanipulatie tijdens algehele anesthesie.
Patiënten kunnen na herstel van algehele anesthesie milde bijwerkingen ervaren
die direct verband houden met de toediening van anesthetica. Over het algemeen
kunnen huidige medische aandoeningen tijdelijk "verergeren" in de periode na
toediening van algehele anesthesie. Misselijkheid kan optreden direct na
herstel. Ook kan de proefpersoon een subtiele slaperigheid ervaren in de dagen
na de toediening van algemene anesthesie. Ten slotte kan het lijken alsof de
proefpersoon een tijdelijke slaapstoornis heeft en/of een verminderd
concentratievermogen ervaart.