Assure: een open-label, langetermijn onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van seladelpar bij proefpersonen met primaire biliaire cholangitis (PBC).

Primaire biliaire cholangitis (PBC, voorheen bekend als primaire biliaire
cirrose) is een ernstige, zeldzame auto-immuunleverziekte, die langzaam
verergert en mogelijk levensbeperkend is en wordt gekenmerkt door een
verstoorde galstroom (cholestase) en ophoping van giftige galzuren. De ziekte
komt vaker voor bij vrouwen en ontstaat meestal op middelbare leeftijd. Het
ziekteverloop is meestal langzaam maar heeft vaak veel invloed; patiënten met
het grootste risico op slechte resultaten in de toekomst zijn te herkennen op
basis van ontstaanspatronen, waaronder biochemische ziektemarkers bij de
baseline en tijdens de behandeling.
Het kenmerk van PBC is cholestase, secundair aan hepatobiliair letsel en
galzuurophopingen, met een bijbehorende verhoging van biomarkers in serum die
samenhangen met de ziekte, waaronder alkalische fosfatase (ALP),
gamma-glutamyltransferase (GGT) en, afhankelijk van de ernst van de ziekte,
bilirubine- en levertransaminasen. Serologisch gezien wordt PBC gekenmerkt door
de aanwezigheid van antimitochondriale antilichamen (AMA) bij bijna alle
patiënten . Klinische symptomen van PBC zijn onder meer pruritus en
vermoeidheid, wat voor veel patiënten invaliderend is. De piek van de
PBC-incidentie is rond het vijfde decennium van het leven en het komt soms voor
bij personen jonger dan 25 jaar (2). De leverhistopathologie van patiënten met
PBC wordt gekenmerkt door portaalontsteking en immuungemedieerde vernietiging
van de intrahepatische galwegen. Deze veranderingen vinden op verschillende
snelheden plaats en met verschillende graden van ernst. Het verlies van
galwegen leidt tot verminderde galafscheiding en de ophoping van hydrofobe
galzuren in de lever, wat leidt tot in hepatocellulair letsel, fibrose, cirrose
en uiteindelijk leverfalen.
De eerstelijnsbehandeling voor PBC is ursodeoxycholinezuur (UDCA), een
niet-cytotoxisch galzuur dat al meer dan 20 jaar de hoeksteen van behandeling
is. Ondanks UDCA heeft 40% van de patiënten echter aanhoudende verhoogde ALP
en/of bilirubine en wordt beschouwd als onvoldoende respons vertonend (16).
Obeticholzuur, een synthetisch analoog van chenodeoxycholinezuur, werd in 2016
voorwaardelijk goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration en
het Europees Geneesmiddelenbureau, op basis van belangrijke verlagingen van de
ALP-concentraties, terwijl de normale concentratie totaal bilirubine behouden
blijft, bij proefpersonen met PBC die onvoldoende respons vertonen op UDCA of
als monotherapie bij proefpersonen met PBC die intolerant zijn voor UDCA.
Samengevat is het duidelijk dat, ondanks de eerder vermelde therapeutische
interventies en recente goedkeuring van obeticholzuur, veel patiënten met PBC
niet adequaat reageren op de behandeling en een progressie van hun ziekte
blijven vertonen en dat aanvullende behandelingen nodig zijn.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511753-22-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van
seladelpar
Secundair:
• Het beoordelen van de werkzaamheid op lange termijn van seladelpar
• Het beoordelen van het effect van seladelpar op door de patiënt gemelde
resultaten (pruritus)
Verkennend
• Beoordelen van het effect van seladelpar op leverhistologie, aanvullende
metingen van kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL), cholestasebiomarkers,
lipiden en leverfibrose
• Beoordelen van de plasmaconcentraties van seladelpar en zijn metabolieten

Open-label, ongecontroleerd, internationaal observationeel langetermijn
onderzoek in meerdere centra. Het onderzoek zal proefpersonen omvatten die
deelnamen aan een eerder PBC-onderzoek met seladelpar (CB8025-21629,
CB8025-31735 en CB8025-31731), lopende PBC-onderzoeken (CB8025-32048 en
CB8025-21838), of toekomstige PBC-onderzoeken met seladelpar die overschakeling
toestaan naar CB8025-31731, waardoor hun behandeling kan worden voortgezet.
Proefpersonen die eerder placebo kregen in CB8025-31735 kunnen kiezen voor
deelname aan dit onderzoek zolang ze voldoen aan de geschiktheidscriteria.
Gekwalificeerde proefpersonen krijgen 10 mg seladelpar. Proefpersonen met
vastgestelde verdraagbaarheidsproblemen kunnen seladelpar 5 mg krijgen als dat
naar de mening van de onderzoeker de juiste startdosis zou zijn. Proefpersonen
met 5 mg kunnen worden omhoog getitreerd tot 10 mg na een periode van klinische
stabiliteit als de onderzoeker dit medisch gepast acht en na overleg met de
medische monitor. Proefpersonen kunnen gedurende het hele onderzoek neerwaarts
getitreerd worden van 10 mg tot 5 mg om redenen van veiligheid of
verdraagbaarheid. Ze kunnen ook opnieuw worden opgestart op 10 mg als de reden
voor voorafgaande neerwaartse titratie is opgelost. De behandeling kan ook
opnieuw gestart worden na onderbreken van het onderzoeksmiddel als is
overeengekomen dat dit medisch gepast is na overleg tussen de onderzoeker en de
medische monitor. Mogelijke aanpassing van doses voor veiligheid of
verdraagbaarheid zal gebeuren zoals uiteengezet in paragraaf 6.1.3.
Proefpersonen gaan door met inname van ursodeoxycholzuur (UDCA) op hun
voorgeschreven dosis.
Proefpersonen worden tijdens de gehele duur van deelname aan het onderzoek
beoordeeld op pruritus en QoL.
Proefpersonen worden regelmatig beoordeeld op klinische resultaten van PBC.
Proefpersonen die voldoen aan een klinisch resultaat van PBC volgens paragraaf
7.2.7 zullen seladelpar stopzetten.
Proefpersonen die tijdens de behandelperiode met seladelpar stoppen, zullen
worden gevraagd om in het onderzoek te blijven om klinische resultaten van PBC
te verzamelen.
Verzameling van monsters voor farmacokinetiek
Proefpersonen zullen worden uitgenodigd om mee te doen aan het verzamelen van
monsters voor farmacokinetisch(FK) deelonderzoek ter beoordeling van de
plasmaconcentraties van seladelpar en zijn metabolieten. Proefpersonen die
toestemming geven voor deelname aan deze verzameling van FK-monsters, zullen 1
monster afstaan voorafgaand aan de dosering (30 minuten vóór de toediening) en
2 monsters na de dosering, na 1 uur ± 30 minuten en na 3 uur ± 30 minuten, in
maand 3, maand 12 en daarna om de 12 maanden, en bij het bezoek aan het einde
van de behandeling (End of Treatment, EOT) of bij het bezoek voor voortijdige
beëindiging (Early Termination, ET). Er kan één enkel FK-monster worden
verzameld bij een niet-gepland bezoek voor de veiligheid.
Er wordt een oordelende toetsingscommissie voor kritische voorvallen (Critical
Event Review Committee, CERC) opgericht om klinische voorvallen die tijdens het
onderzoek plaatsvinden te analyseren en beoordelen.
Er wordt een oordelende toetsingscommissie voor pathologie (Pathology Review
Committee, PRC) opgericht om de biopten te beoordelen, in overeenstemming met
een vooraf bepaald histopathologisch plan.

De proefpersonen krijgen seladelpar 10 mg na toetreding tot het onderzoek. Proefpersonen met vastgestelde verdraagbaarheidsproblemen in het voorgaande onderzoek kunnen 5 mg krijgen als dat naar de mening van de onderzoeker de juiste startdosis zou zijn. De dosis van 5 mg kan omhoog getitreerd worden tot 10 mg na een periode van klinische stabiliteit als de onderzoeker dit medisch gepast acht en na overleg met de medische monitor.

Voor het onderzoek is het nodig dat de deelner 17 keer in 60 maanden tijd naar
het ziekenhuis komt. Een bezoek duurt ongeveer 60-120 minuten, afhankelijk van
de beoordelingen en procedures die moeten worden uitgevoerd. Er zijn misschien
onderzoeksbezoeken die langer duren, maximaal 4 uur (240 minuten).
We doen de volgende onderzoeken:
- Beoordelen van bijwerkingen
- Doornemen van medicatie
- Vitale functies en gewicht
- Volledig of symptoomgericht (kort) lichamelijk onderzoek
- PBC- en cirrosestatus wordt beoordeeld door de onderzoeker
- 12-kanaals elektrocardiogram (ecg)
- Vragenlijsten
- Bloedtest
- PK-deelonderzoek(optioneel)
- COVID-19-test, indien nodig geacht
- Zwangerschapstest op serum bij vruchtbare vrouwen
- FibroScan® (alleen in specifieke centra):
- Buikecho
- Optionele leverbiopsie

Tot op heden hebben 315 PBC-patiënten seladelpar ontvangen in klinische
onderzoeken. In deze onderzoeken zijn 106 patiënten >= 1 jaar en 51 patiënten >=
2 jaar behandeld met seladelpar.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gemeld, bij >= 10% van de PBC-patiënten
(33-51 van 315 patiënten):
- Jeuk (pruritus)
- Zich misselijk voelen met de aandrang tot braken (misselijkheid)
- Urineweginfectie
- Diarree
- Pijn in de bovenbuik

De volgende bijwerkingen zijn soms gemeld, bij >= 5% en < 10% van de
PBC-patiënten (16-32 van 315 patiënten):
- Buikpijn
- Vermoeidheid
- Gewrichtspijn
- Hoofdpijn
- Infectie van de neus en keel (nasofaryngitis)
- Infecties van de bovenste luchtwegen
- Duizeligheid
- Hoesten
- Verstopping
- Indigestie (dyspepsie)
- Rugpijn
- Braken
- Droge mond
- Gegeneraliseerde jeuk
- Spierpijn (myalgie)
- Gastro-oesofageale refluxziekte (maagzuur)

Onvoorspelbare onbekende risico*s
Alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken of invloed hebben op andere
geneesmiddelen die de deelnemer gebruikt. Daarom kan het gebruik van seladelpar
voor de deelnemer risico*s met zich meebrengen die op dit moment onbekend of
onvoorspelbaar zijn.

Risico*s van bloedafname
Het afnemen van bloedmonsters kan flauwvallen en wat pijn en/of kneuzing
veroorzaken op de plaats op de arm waar het bloed is afgenomen. In zeldzame
gevallen kan er een infectie optreden.

Risico*s van vasten
Het vasten gedurende 8 uur als voorbereiding op bepaalde bloedafnames en de
buikecho, of ten minste 4 uur als voorbereiding op de FibroScan kan
duizeligheid, hoofdpijn, maagklachten of flauwvallen veroorzaken.

Risico*s FibroScan
Tijdens de procedure voelt de deelnemer een lichte trilling op de huid bij de
punt van de sonde. Behalve dat zijn er geen risico*s verbonden aan een
FibroScan. Het is een pijnloze, snelle en gemakkelijke procedure.

Risico*s van een buikecho
Er zijn praktisch geen risico*s bij deze procedure. De gel kan een beetje koud
aanvoelen als hij wordt aangebracht.

Risico*s van een leverbiopsie (de leverbiopsie is optioneel)
• Pijn en ongemak op of in de buurt van de prikplaats, uitstralend naar het
gebied rond de rechterschouder
• Bloeding op de biopsieplaats
• Inwendige bloeding, mogelijk tot maximaal enkele uren na de procedure
• Infecties op de biopsieplaats of in inwendige organen
• Punctie van inwendige organen (galblaas, long, darm of nier)
• Allergische reactie op de verdoving
• Risico van 1 op 10.000 op overlijden door een complicatie die het gevolg is
van een leverbiopsie

Andere risico*s
De plakkers voor de ecg kunnen huidreacties als roodheid of jeuk veroorzaken.
De deelnemer kan op de huid ook plaatselijk ongemak voelen en/of kneuzing
ervaren of plaatselijk uitgetrokken haren hebben door het plaatsen van de
ecg-afleidingen.

Er kunnen op dit moment nog niet bekende risico*s of bijwerkingen zijn in
verband met seladelpar of andere onderzoeksprocedures.