Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 3-onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van ravulizumab bij volwassen deelnemers met trombotische microangiopathie die samenhangt met een trigger

Trombotische microangiopathie is een zeldzame, levensbedreigende ziekte die
vaak wordt veroorzaakt door complementactivering die endotheelschade tot gevolg
heeft. Bij sommige patiënten kan complement-gemedieerde TMA het gevolg zijn van
een trigger die het endotheel beschadigt, zoals postpartum, kwaadaardige
hypertensie (soms hypertensieve noodsituatie genoemd), infectie, transplantatie
(vast orgaan of beenmerg), auto-immuunziekte en bepaalde medicijnen. Veel
patiënten bevinden zich in kritieke toestand, hebben behandeling op een
intensive care-afdeling nodig en hebben vaak dialyse nodig. Zodra
multiorgaan-disfunctie zich ontwikkelt, hebben patiënten een slechte prognose.
Twee complement-C5-remmers, ravulizumab en eculizumab, zijn goedgekeurd voor de
behandeling van patiënten met aHUS, een type complement-gemedieerde TMA. Er
zijn momenteel geen goedgekeurde therapieën voor de bredere
complement-gemedieerde TMA-populatie. De behandeling bestaat doorgaans uit
corticosteroïden en / of therapeutische plasma-uitwisseling (TPE) of
plasma-infusie. De onderliggende trigger kan ook worden behandeld, samen met
andere ondersteunende maatregelen (bijv. Transfusie, dialyse), indien van
toepassing. Terwijl TPE / plasma-infusie hematologische parameters in
complement-gemedieerde TMA, noch corticosteroïden, noch TPE / plasma-infusie
zullen de onderliggende complement-ontregeling aanpakken en het TMA-proces zal
waarschijnlijk aanhouden. Het wegnemen van de trigger en ondersteunende zorg
zijn soms voldoende om TMA-symptomen om te keren; bij patiënten met ernstige
renale manifestaties zijn de resultaten echter niet veel verbeterd na het
verwijderen / behandelen van de trigger en het bieden van ondersteunende zorg.

Bij patiënten met aHUS bereikte ravulizumab onmiddellijke, volledige en
aanhoudende remming van het terminale complement en verbeterde de nierfunctie.
De hypothese is dat ravulizumab even effectief zal zijn bij de behandeling van
complement-gemedieerde TMA bij het goedgekeurde aHUS-doseringsregime.

Primair
Het beoordelen van de werkzaamheid van ravulizumab bij de behandeling van
deelnemers met TMA

Secundair
Het karakteriseren van de TMA-respons
Het beoordelen van de invloed op hemoglobineconcentraties
Het beoordelen van de verandering in nierfunctie
Het beoordelen van de duur van de volledige TMA-respons en TMA-recidief

PK/PD/immunogeniciteit
Het beoordelen van de PK/PD van ravulizumab bij deelnemers met TMA
Het karakteriseren van de potentiële immunogeniciteit van ravulizumab bij
deelnemers met TMA

Veiligheid
Het karakteriseren van het veiligheidsprofiel van ravulizumab bij deelnemers
met TMA

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
naar ravulizumab als aanvulling op de standaard zorg bij volwassen deelnemers
(>= 18 jaar) met TMA na een gedefinieerde trigger. Alle deelnemers moeten
ernstig acuut nierletsel en een diagnose van TMA hebben, op basis van door het
protocol gedefinieerde criteria (d.w.z. trombocytopenie, microangiopathische
hemolytische anemie, verhoogde lactaatdehydrogenase, die samenhangt met ten
minste 1 trigger, zoals auto-immuunziekte, infectie, solide
orgaantransplantatie, geneesmiddelen of maligne hypertensie, die <= 14 dagen
voorafgaand aan de randomisatie optreedt.
Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van maximaal 2 weken, een
gerandomiseerde behandelingsperiode van 26 weken en een opvolgingsperiode na de
behandeling van 26 weken. De totale behandelingsduur is dus 26 weken en de
totale onderzoeksduur is maximaal 54 weken.
Deelnemers worden tijdens de screeningsperiode gedurende maximaal 2 weken
gescreend op geschiktheid. Er worden ongeveer 100 volwassen deelnemers
gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om ravulizumab of placebo te krijgen.
Randomisatie wordt gestratificeerd naar dialysestatus bij de baseline en naar
primair triggertype.

Tijdens de 26 weken durende behandelingsperiode krijgen alle deelnemers op dag
1 een op gewicht gebaseerde oplaaddosis ravulizumab of placebo, gevolgd door op
gewicht gebaseerde onderhoudsdoses ravulizumab of placebo op dag 15 en daarna
eenmaal elke 8 weken (q8w). Alle deelnemers krijgen BSC gedurende het hele
onderzoek.

Tijdens de 26 weken durende opvolgingsperiode na de behandeling zullen
deelnemers standaard zorg blijven krijgen naar het oordeel van de onderzoeker
en worden ze gecontroleerd op veiligheid, TMA-respons en klinische voorvallen
van belang.

Het einde van het onderzoek wordt gedefinieerd als het laatste bezoek van de
laatste deelnemer in de opvolgingsperiode na de behandeling.

Geschikte deelnemers worden in het onderzoek ingeschreven en worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om ofwel ravulizumab IV-infuus of placebo IV-infuus te krijgen, in combinatie met standaard zorg . Ravulizumab wordt geleverd als een steriele 10 mg/ml oplossing zonder conserveermiddelen in flacons voor eenmalig gebruik, ontworpen voor toediening via IV-infuus door verdunning met in de handel verkrijgbare zoutoplossing (0,9% natriumchloride-injectie).

Ravulizumab kan bijwerkingen veroorzaken.

De volgende bijwerkingen komen vaak voor:
- diarree
- misselijkheid
- koorts
- vermoeidheid
- nasofaryngitis (zwelling van de neusholten en keel)
- infectie van de bovenste luchtwegen (gewone verkoudheid)
- hoofdpijn

De volgende bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Meningokokkeninfectie/meningokokkensepsis is een soms voorkomende bijwerking
die bij minder dan 1% van de patiënten wordt waargenomen. De infectie kan
invloed hebben op de weefsels rond uw hersenen en ruggengraat
(meningokokkenmeningitis) of kan zich in uw bloed ontwikkelen
(meningokokkensepsis). Meningokokkeninfecties kunnen snel levensbedreigend of
fataal worden.

Het onderzoeksmiddel kan ook bijwerkingen hebben die we nu nog niet kennen.

De studie procedures kunnen ook bijwerkingen hebben.

Er is nog steeds behoefte aan een effectieve behandeling. De sponsor is van
mening dat de bijwerkingen en de belasting evenredig zijn, gezien de positieve
effecten die deelname aan de studie kan hebben op het voortschrijden van de
ziekte van de patiënt.