Een open-label fase I / IIa-studie om de veiligheid en werkzaamheid van CCS1477 als monotherapie en in combinatie te evalueren bij patiënten met gevorderde solide / gemetastaseerde tumoren.

ACHTERGROND

Prostaatcarcinoom is de meest voorkomende vorm van kanker bij mannen en is de
op een na grootste doodsoorzaak door kanker bij mannen, met jaarlijks alleen al
in het VK ongeveer 47.000 nieuwe gevallen en 11.000 sterfgevallen. In de VS is
het de op een na meest voorkomende vorm van kanker (na borstkanker) en de op
twee na belangrijkste doodsoorzaak door kanker bij mannen, na longkanker en
colorectale kanker. Bij de diagnose heeft ongeveer 79% van de patiënten
gelokaliseerde ziekte (beperkt tot de prostaatklier), terwijl ongeveer 12%
regionale ziekte heeft (uitgezaaid buiten de prostaat naar plaatselijke
lymfeklieren) en 4% gemetastaseerde ziekte op afstand (uitgezaaid naar
anatomische plaatsen op afstand). De 5-jaarsoverleving voor gelokaliseerde,
regionale en gemetastaseerde ziekte is respectievelijk 100%, 100% en 29,8%.
De behandelingskeuze voor patiënten met mCRPC hangt grotendeels af van de aan-
of afwezigheid van symptomen en de omvang en locatie van de metastasen. Deze
behandelingsmogelijkheden omvatten
• Abirateron (een remmer van de biosynthese van androgenen), enzalutamide (een
remmer van de androgeenreceptor) voor patiënten met asymptomatische of licht
asymptomatische ziekte
• Sipuleucel-T (autologe cellulaire immunotherapie gericht tegen prostatische
zuurfosfatase) voor patiënten met asymptomatische of licht asymptomatische
ziekte.
• Radium-223 (gerichte alfastraler die selectief bindt aan gebieden met
verhoogde botturnover in botmetastasen) bij patiënten met symptomatische en
overwegend botmetastasen
• Docetaxel (chemotherapie) bij patiënten met aanzienlijk symptomatische ziekte
(inclusief viscerale metastasen)
• Patiënten die eerder met docetaxel zijn behandeld, kunnen worden behandeld
met alle behandelingen die zij nog niet eerder hebben gekregen (abirateron,
enzalutamide, radium-233 en cabazitaxel (tweede generatie taxaanchemotherapie))

Er is inmiddels ruimschoots aangetoond dat ziekteprogressie na
androgeendeprivatietherapie (ADT) afhankelijk is van voortdurende signalering
via de AR door middel van een aantal verschillende maar verwante mechanismen.
Deze omvatten:
• Een toename van de expressie van AR door amplificatie van het AR-gen, wat
prostaatcellen gevoeliger kan maken voor lage androgeenconcentraties
• AR-activerende mutaties die ertoe leiden dat AR-antagonisten zich als
agonisten gedragen of dat de AR op alternatieve liganden reageert
CCS1477-01 Samenvatting van het protocol Pagina 4 van 23
Protocolversie - Definitieve versie 5.0 Datum 27 juli 2020
• Alternatieve splicing van AR om constitutief actieve vormen van AR te
produceren waarbij het ligandbindende domein ontbreekt
• Verhoogde expressie van AR co-regulatoren
• Verhoogde productie van androgenen in prostaattumoren
Inzicht in de centrale rol van de AR bij prostaatcarcinoom heeft geleid tot de
ontwikkeling van tweede generatie anti-androgeengeneesmiddelen, met name
abirateron en enzalutamide. Beide geneesmiddelen zijn goedgekeurd voor de
behandeling van patiënten met mCRPC, op basis van een verbetering van de
algehele overleving. Deze therapieën zijn echter niet curatief en er treedt
verdere resistentie op, opnieuw gemedieerd door activatie van de herstelde
AR-signaalroute.
Wanneer een tumor aan AR-antagonisten wordt blootgesteld, kunnen mutaties in
het ligandbindend domein van de AR ontstaan die specifiek zijn voor de
anti-androgeentherapie die de patiënt kreeg. Deze mutaties hebben tot gevolg
dat het anti-androgeen de AR-signalering juist bevordert in plaats van deze te
blokkeren. Expressie van constitutief actieve splice varianten van de
androgeenreceptor (AR-SV) is een ander belangrijk mechanisme van resistentie
tegen medicamenteuze behandeling. AR-V7 is de best gekarakteriseerde van de
vele verschillende AR-SV-vormen, die alle het ligandbindend domein (LBD)
missen, maar het desoxyribonucleïnezuur (DNA)-bindend domein van de receptor
behouden8. Behandelingen die gericht zijn tegen het LBD, waaronder
anti-androgenen zoals enzalutamide, zijn niet werkzaam bij AR-SV's. Hoewel het
dus van cruciaal belang is de aandacht op de AR te richten, is er duidelijk
behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe benaderingen die niet alleen specifiek
op het LBD zijn gericht,

Een van die benaderingen is het aanpakken van belangrijke co-regulatoren van de
AR-structuur en -functie. P300 en CBP zijn twee nauw verwante
histon-acetyltransferase (HAT)-eiwitten, die een essentiële rol vervullen als
transcriptionele co-regulatoren van de AR. Van beide wordt aangenomen dat zij
oncogeen zijn bij prostaatcarcinoom en dat er sprake is van upregulatie bij
ziekteprogressie. P300 en CBP vervullen twee belangrijke functies:
• het acetyleren van belangrijke eiwitten zoals de AR, en
• deel uitmaken van een eiwitcomplex dat ook de AR omvat, waardoor de
transcriptie van AR-doelgenen wordt versterkt
Het remmen van p300/CBP zal naar verwachting zowel de expressie als de functie
van AR remmen. Een belangrijke opmerking hierbij is dat remming van p300/CBP
effectief zou moeten zijn tegen tumoren met AR-amplificatie, AR-mutaties en AR
splice varianten, omdat het werkingsmechanisme niet is gebaseerd op interactie
met het LBD van de AR.

Naast de essentiële rol die p300/CBP speelt bij de co-regulatie van de AR,
wordt ook steeds duidelijker dat bepaalde andere tumoren bijzonder gevoelig
zouden kunnen zijn voor remming van p300/CBP. Tumoren die mutaties hebben met
functieverlies in p300 of CBP worden voor hun verdere groei afhankelijk van het
overeenkomstige niet-gemuteerde paraloge ('tweeling') eiwit. Remming van de
niet-gemuteerde 'tweeling' leidt vervolgens tot synthetische letaliteit en dus
apoptose/celdood. Bij longkanker blijkt uit genetische analyse dat tot 15% van
zowel niet-kleincellige als kleincellige tumoren deze mutaties met
functieverlies vertonen. Soortgelijke mutaties worden ook aangetroffen bij ten
hoogste 25% van de gevallen van blaaskanker, alsmede bij een aantal
hematologische maligniteiten. Er is aangetoond dat CCS1477 selectieve
anti-proliferatieve activiteit heeft in een reeks kankercellijnen met mutaties
met functieverlies in p300 of CBP.
Andere kankercellijnen vertonen ook gevoeligheid voor CCS1477; de moleculaire
determinanten die daaraan ten grondslag liggen zijn nog niet bekend, maar
omvatten mogelijk overexpressie van c-Myc en expressie van AR in andere tumoren
dan van de prostaat, zoals borstkanker. Naast CRPC, zouden daarom patiënten met
een scala aan maligniteiten baat kunnen hebben bij CCS1477.

Primaire doelstelling
Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van CCS1477 als
monotherapie en in combinatie.

Dit is een open-label, multicenter fase I/IIa-onderzoek naar CCS1477,
toegediend als monotherapie of in combinatie met abirateron of enzalutamide bij
patiënten met mCRPC, en als monotherapie bij patiënten met gevorderde solide
tumoren met moleculaire markers die mogelijk wijzen op een potentiële respons
op remming van p300/CBP.
Dit onderzoek bestaat uit meerdere onderdelen.
Dosisescalatie monotherapie

• Deel A - dosisescalatie CCS1477 monotherapie bij patiënten met mCRPC om de
maximaal getolereerde dosis (MTD) of de aanbevolen dosis en het aanbevolen
schema voor CCS1477 monotherapie (RP2D-M) te bepalen
In eerste instantie zal de dosisescalatie bestaan uit een cohort van één
patiënt (totdat een gerelateerde toxiciteit >= CTCAE graad 2 wordt waargenomen)
om het aantal patiënten dat aan mogelijk subtherapeutische doses wordt
blootgesteld tot een minimum te beperken. Vervolgens wordt er overgeschakeld
naar een aangepaste 'rolling 6' opzet, waarbij 3 tot 6 patiënten in elk cohort
worden ingesloten.

• Deel B1 en B2 - uitbreidingscohorten CCS1477 monotherapie bij patiënten met
mCRPC; er kunnen eventueel twee verschillende doses en/of schema's onderzocht
worden.

• Deel C bestaat uit twee delen, die achtereenvolgens worden uitgevoerd:
o Deel C1 - CCS1477 in combinatie met abirateron bij patiënten met mCRPC
(bepaling van de combinatiedosis), bedoeld om de aanbevolen fase II-dosis en
het aanbevolen fase II-schema voor CCS1477 in combinatie met abirateron vast te
stellen (RP2D-Cabi)
o Deel C2 - uitbreidingscohort voor de combinatietherapie

• Deel D bestaat uit twee delen, die achtereenvolgens worden uitgevoerd:
o Deel D1 - CCS1477 in combinatie met enzalutamide bij patiënten met mCRPC
(bepaling van de combinatiedosis), bedoeld om de aanbevolen fase II-dosis en
het aanbevolen fase II-schema voor CCS1477 in combinatie met enzalutamide vast
te stellen (RP2D-Cenz), die wellicht gelijk is aan RP2D-Cabi
o Deel D2 - uitbreidingscohort voor de combinatietherapie

Deel E bestaat uit 2 delen:
o Deel E1 - CCS1477 monotherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren
met moleculaire markers die mogelijk wijzen op een potentiële respons op
remming van p300/CBP.
Patiënten kunnen in deel E1 worden opgenomen tijdens de dosisescalatiefase van
het onderzoek en ontvangen CCS1477 in een dosis en volgens een schema die
eerder verdraagbaar zijn verklaard tijdens de lopende dosisescalatiefase van
deel A.
o Deel E2 - verkennende uitbreiding CCS1477 monotherapie bij patiënten met
gevorderde solide tumoren met moleculaire markers die mogelijk wijzen op een
potentiële respons op remming van p300/CBP.
Patiënten worden in deel E2 opgenomen na voltooiing van deel A, met
gebruikmaking van gegevens uit deel A en deel E1 om de beste dosis voor deel E2
vast te stellen.


•Deel F bestaat uit 2 delen:
Deel F1 stelt de aanbevolen dosis en het aanbevolen schema van CCS1477 in
combinatie met darolutamide vast bij patiënten met mCRPC die eerder een
behandeling met abirateron en/of enzalutamide (of gelijkwaardige
anti-androgeen) hebben gekregen en die een behandeling met een taxaan, worden
beoordeeld.
Deel F2 is een expansiefase die ongeveer 25 mCRPC-patiënten zal rekruteren om
de klinische activiteit van de RP2D van CCS1477 in combinatie met darolutamide
te onderzoeken

• Deel G bestaat uit 3 delen:
Deel G1 bepaalt de aanbevolen dosis en het aanbevolen schema van CCS1477 in
combinatie met olaparib bij patiënten met ofwel mCRPC of lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker.
Deel G2 is een uitbreidingsfase die ongeveer 25 mCRPC-patiënten zal rekruteren
om de klinische activiteit van de combinatie van de RP2D van CCS1477 in
combinatie met olaparib te onderzoeken (mCRPC-patiënten uit Deel G1 kunnen in
dit aantal worden opgenomen).
Deel G3 is een uitbreidingsfase die ongeveer 25 patiënten met uitgezaaide
borstkanker zal rekruteren om de klinische activiteit van de combinatie van de
RP2D van CCS1477 in combinatie met olaparib te onderzoeken.

• Deel H bestaat uit 2 delen:
Deel H1 bepaalt de aanbevolen dosis en het aanbevolen schema van CCS1477 in
combinatie met atezolizumab bij patiënten met lokaal gevorderd of
gemetastaseerd NSCLC na eerdere chemotherapie
Deel H2 is een expansiefase waarin ongeveer 25 patiënten met lokaal gevorderd
of gemetastaseerd NSCLC na eerdere chemotherapie zullen worden gerekruteerd om
de klinische activiteit van de combinatie van de RP2D van CCS1477 in combinatie
met atezolizumab te onderzoeken


Er vindt geen randomisatie plaats in dit onderzoek

Open label studie. In elk deel van de studie wordt behandeld met CCS1477. Deel A: CCS1477 monotherapie Dosisescalatie -> Afgerond per 14April 2021. Deel B1 en B2 CCS1477 monotherapie dosisuitbreiding Deel C1: Combinatie CCS1477/abirateron Deel C2: Combinatie CCS1477/abirateron dosisuitbreiding Deel D1: Combinatie CCS1477/enzalutamide Deel D2: Combinatie CCS1477/enzalutamide dosisuitbreiding Deel E1: CCS1477 monotherapie Deel E2: Verkennende uitbreiding CCS1477 monotherapie Deel F1: Combinatie CCS1477/darolutamide Deel F2: Combinatie CCS1477/darolutamide dosisuitbreiding Deel G1: Combinatie CCS1477/olaparib Deel G2: Combinatie CCS1477/olaparib dosisuitbreiding mCRPC Deel G2: Combinatie CCS1477/olaparib dosisuitbreiding vergevorde borstkanker Deel H1: Combinatie CCS1477/atezolizumab Deel H2: Combinatie CCS1477/atezolizumab dosisuitbreiding vergevorderde NSCLC

CCS1477 kan mogelijk klinisch voordeel bieden aan patiënten die progressie
hebben doorgemaakt na behandeling met tweede generatie anti-androgenen zoals
abirateron of enzalutamide. De mechanismen waardoor tumoren resistent worden
tegen tweede generatie anti-androgenen omvatten het ontstaan van activerende
mutaties en splice varianten van de AR, die ziekteprogressie bevorderen. De
werking van CCS1477 bestaat uit downregulatie van de expressie en functie van
alle vormen van de AR, met inbegrip van gemuteerde en splice varianten en heeft
anti-tumoractiviteit in CRPC-modellen waarbij abirateron of enzalutamide niet
werkzaam zijn.
Bij behandeling met CCS1477 in combinatie met abirateron of enzalutamide, kan
het middel mogelijk superieur klinisch voordeel bieden aan patiënten, in
vergelijking met behandelingen waarbij alleen een van beide anti-androgenen
gegeven wordt. CCS1477 en abirateron of enzalutamide zijn gericht tegen
zelfstandige maar complementaire mechanismen die de expressie en functie van de
AR reguleren; een combinatie van deze middelen zou daarom naar verwachting een
versterkte anti-tumoractiviteit opleveren door op effectievere wijze de
AR-signaalroute te onderdrukken. In CRPC-modellen die reageren op enzalutamide
is de anti-tumoractiviteit groter wanneer CCS1477 met enzalutamide wordt
gecombineerd dan wanneer alleen enzalutamide wordt gegeven.
CCS1477 kan mogelijk klinisch voordeel bieden aan patiënten met gevorderde
solide tumoren met moleculaire markers die mogelijk wijzen op een potentiële
respons op remming van p300/CBP. CCS1477 is werkzaam in bepaalde cellijnen met
mutaties in p300/CBP in vergelijking met cellijnen waarin deze mutaties
ontbreken of in cellijnen met overexpressie van AR of een afhankelijkheid van
c-Myc.

Mogelijke risico's
In het preklinische en tot dusverre opgestelde veiligheidsprofiel zijn geen
risico's naar voren gekomen die onderzoek naar CCS1477 bij gevorderde kanker in
de weg zouden staan.
Het is bekend dat p300/CBP een rol speelt bij de hematopoëse. Zowel bij ratten
als bij honden die CCS1477 toegediend kregen, werden effecten op hematologische
parameters waargenomen, waaronder een vermindering van het aantal bloedplaatjes
met de bijbehorende pathologische veranderingen in lymfoïde weefsels, waaronder
het beenmerg. In preklinisch onderzoek neemt bij sommige dieren na enkele dagen
behandeling het aantal bloedplaatjes af, waarbij de laagste telling (nadir) bij
ratten na 14 dagen ononderbroken toediening wordt waargenomen. Het onderbreken
van de behandeling met CCS1477 leidde tot herstel van het aantal bloedplaatjes
en herbehandeling met CCS1477 leidde niet tot een verslechtering van het
effect. Op grond van het preklinische onderzoek kunnen andere hematologische
afwijkingen worden waargenomen, waaronder mogelijk anemie en lymfopenie. De
planning voorziet in regelmatig bloedonderzoek van patiënten (hematologische
evaluatie inclusief schatting van het aantal bloedplaatjes); patiënten worden
op de hoogte gebracht en krijgen de vraag om eventuele symptomen of tekenen van
bloedingen (blauwe plekken, petechiën enz.) te melden. Indien nodig zal een
passende behandeling worden gegeven (onderbreking van de toediening van CCS1477
en bloedplaatjestransfusies).
Het is bekend dat p300/CBP effect heeft op de AR. Zowel bij ratten als bij
honden werd na toediening van CCS1477 atrofie van androgeenafhankelijke
weefsels waargenomen, waaronder lymfoïde weefsels en voortplantingsorganen.
Deze veranderingen worden beschouwd als een direct gevolg van doelgericht
farmacologisch ingrijpen. Ook in de mannelijke voortplantingsorganen kunnen
atrofische veranderingen worden waargenomen die gepaard gaan met symptomen en
tekenen van androgeendeprivatie. Hoewel dit deel uitmaakt van het gewenste
werkingsmechanisme voor patiënten met CRPC, kunnen dergelijke veranderingen
ongewenst zijn bij mannen met andere tumoren die aan het onderzoek deelnemen.
Bij de screening en tijdens de onderzoeksbehandeling worden de serumgehalten
van het luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH) en
testosteron gemeten (alleen bij mannelijke patiënten), en tijdens het onderzoek
wordt op CCS1477-gerelateerde symptomen of tekenen die duiden op
androgeendeprivatie gecontroleerd (inclusief maar niet beperkt tot verminderd
libido, erectiestoornissen, gynaecomastie, vermoeidheid, depressie,
osteopenie/osteoporose en anemie).
Na toediening bij ratten gedurende 28 dagen werden veranderingen in
elektrolyten (lichte stijging van de plasmaconcentraties van kalium, natrium en
calcium) waargenomen. Als gevolg van langdurige veranderingen in
elektrolytenconcentraties werd bij ratten bij het hoogste doseringsniveau
minimale vacuolisatie en degeneratie in de nieren waargenomen. De
elektrolytenconcentraties van de patiënten worden gecontroleerd en indien nodig
worden er passende maatregelen genomen.
Het klinische veiligheidsprofiel dat zich momenteel aftekent is over het
algemeen in overeenstemming met de preklinische veiligheidsprofiel, met
hematologische toxiciteit (voornamelijk trombocytopenie) en verstoring van de
elektrolytenbalans (voornamelijk hyponatriëmie), die omkeerbaar zijn door
onderbreking van de behandeling en/of interventie. Belangrijke potentiële
risico's die overeenkomen met de preklinische gegevens worden nog steeds
zorgvuldig gevolgd in de klinische gegevens en er is één nieuw potentieel
risico (gastro-intestinale toxiciteit) vastgesteld tijdens de rapportageperiode
op basis van klinische gegevens en het literatuurrapport voor een andere
experimentele verbinding die p300/CBP remt.