Primaire doelstellingHet genereren van bewijs dat de domeinspecificatie (aan de hand van moderne psychometrische methoden), betrouwbaarheid, validiteit en responsiviteit (zinvolle verandering binnen proefpersonen) aantoont van eindpunten van door de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Luchtweginfecties
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt
Bevindingen voor psychometrische validatie, geoptimaliseerd en gemeld voor:
1) Cross-sectionele validatie (moderne psychometrie, interne consistentie,
gelijktijdige validiteit en validiteit in bekende groepen) bij de baseline.
2) Betrouwbaarheid test-hertest tussen screening en de baseline bij
proefpersonen die geen verandering melden op de Patient Global Impression of
Severity (PGI-S) tussen de screening en de baseline. PGI-S-ankerpunten zullen
PRO-specifiek zijn, waarbij een PGI-S voor ademhaling en vermoeidheid wordt
toegepast op respectievelijk het ademhalingsdomein van de kwaliteit van leven -
bronchiëctasie (QOL-B) en het informatiesysteem voor meting van door de patiënt
gemelde resultaten - vermoeidheid - kort formulier 7a (PROMIS F-SF 7a).
3) Betekenisvolle verandering binnen proefpersonen, geschat aan de hand van op
ankerpunten gebaseerde methoden en gevalideerd aan de hand van empirische
cumulatieve distributiefuncties (eCDF*s) en kansdichtheidsfuncties (ePDF*s)
tussen de uitgangswaarde en het einde van onderzoek (EOS) (maand 7).
Secundaire uitkomstmaten
Percentage proefpersonen dat kweekconversie bereikt tegen maand 6 (negatieve
kweken voor MAC in maand 5 en maand 6).
Verandering van baseline naar maand 7 in respiratoire symptoomscore.
Verandering van baseline naar maand 7 in vermoeidheidssymptoomscore.
Tijd tot kweekconversie (eerste van 2 opeenvolgende negatieve culturen) van
baseline tot EOT-beoordelingen.
Tijd tot eerste negatieve cultuur van Baseline tot EOT-beoordelingen.
Percentage proefpersonen dat een MAC-isolaat met amikacine MIC >= 128 µg/ml
ontwikkelt bij meer dan 1 bezoek op enig tijdstip tijdens het onderzoek.
Percentage proefpersonen dat een kweekconversie heeft bereikt en vervolgens ten
minste 1 MAC-positieve kweek in agarmedia of positieve kweken in bouillonmedia
heeft gehad in ten minste 2 opeenvolgende bezoeken, dat dezelfde soort en
hetzelfde genoom is als gekweekt bij screening/baseline.
Percentage proefpersonen dat kweekconversie heeft bereikt en vervolgens ten
minste 1 MAC-positieve kweek in agarmedia of positieve culturen in
bouillonmedia heeft gehad in ten minste 2 opeenvolgende bezoeken dat anders is
dan gekweekt bij screening / baseline (andere soort of dezelfde soort maar
ander genoom) .
Achtergrond van het onderzoek
Niet-tuberculeuze mycobacteriële longziekte veroorzaakt door MAC is een
potentieel levensbedreigende en progressief destructieve ziekte. Indien
onbehandeld, kan MAC-longziekte progressief zijn en heeft het een sterftecijfer
van vijf jaar van 33,3%. De huidige behandeling van niet-cavitaire longziekte
is een therapie met meerdere geneesmiddelen, maar de optimale behandeling moet
nog worden vastgesteld. Er blijft een onvervulde medische behoefte bestaan aan
patiënten met niet-cavitaire longziekte met nieuw gediagnosticeerde
MAC-longinfecties.
Een aanzienlijk deel van deze patiëntenpopulatie die wordt behandeld met de
momenteel beschikbare therapie met meerdere geneesmiddelen bereikt geen
behandelingssucces. Eerdere onderzoeken toonden aan dat in in totaal 16
onderzoeken met 1.462 patiënten het succespercentage van de behandeling met
ALIS 60% was, zoals gedefinieerd door cultuuromzetting. Deze studie heeft tot
doel een door de patiënt gerapporteerd uitkomstinstrument te valideren om
symptomen bij patiënten met MAC-longziekte te evalueren. Het in deze studie
gevalideerde instrument zal worden gebruikt voor de beoordeling van het
klinische voordeel in een afzonderlijke studie.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
Het genereren van bewijs dat de domeinspecificatie (aan de hand van moderne
psychometrische methoden), betrouwbaarheid, validiteit en responsiviteit
(zinvolle verandering binnen proefpersonen) aantoont van eindpunten van door de
patiënt gemelde resultaten (PRO)
Secundaire doelstellingen:
Het beoordelen van het effect van elke behandelingsarm (inhalatiesuspensie voor
amikacine-liposoom [ALIS] + achtergrondregime (azitromycine [AZI] + ethambutol
[ETH]) en lege liposoomcontrole (ELC) + achtergrondregime voor het volgende:
1. Kweekconversie in maand 6
2. Door de patiënt gerapporteerde ademhalingssymptomen in maand 7
3. Door de patiënt gerapporteerde vermoeidheidssymptomen in maand 7
4. Tijd tot kweekconversie
5. Tijd voor de eerste negatieve kweek
6. MAC-isolaten met een minimale remmende concentratie van amikacine (MIC) >=
128 µg/ml
7. Herhaling van MAC (terugval)
8. Herhaling van MAC (nieuwe infectie)
9. Veiligheid en verdraagbaarheid van ALIS + achtergrondregime
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een
actief vergelijkend middel bij geschikte proefpersonen met een nieuwe diagnose
(initieel of opvolgend; zie afbeelding 2) van MAC-longinfectie. Proefpersonen
worden bij de baseline in een verhouding 1:1 gerandomiseerd naar een van de
twee behandelingsregimes: ALIS + AZI + ETH of ELC + AZI + ETH gedurende 6
maanden.
Randomisatie wordt gestratificeerd per regio en voorgeschiedenis van
MAC-longinfectie (initieel of opvolgend). Na de baseline keren de proefpersonen
terug naar het onderzoekscentrum voor bezoeken in het ziekenhuis, in maand 1,
3, 5, 6/EvB en 7/einde van onderzoek.
De bezoeken in maand 2 en 4 hoeven niet in het ziekenhuis plaats te vinden. Bij
deze niet in het ziekenhuis plaatsvindende bezoeken worden AE*s en
gelijktijdige medicatie beoordeeld en moeten proefpersonen sputummonsters
produceren en verzenden. Bij het bezoek in maand 6/EvB stoppen de proefpersonen
met alle onderzoeksbehandelingen en worden ze gevolgd gedurende een periode van
1 maand zonder behandeling, waarin de start van een nieuwe medische of niet
medische behandeling voor MAC-longinfectie moet worden vermeden.
In maand 7/einde van onderzoek zullen proefpersonen alle in het protocol
gespecificeerde beoordelingen en Einde van onderzoek-procedures uitvoeren in
een specifieke volgorde, zoals hieronder aangegeven.
Onderzoeksproduct en/of interventie
ALIS 590 mg of ELC wordt eenmaal daags (q.d.) toegediend door inhalatie via verneveling gedurende ongeveer 6 minuten tot maximaal 15 minuten. Het onderzoeksmiddel moet elke dag rond hetzelfde tijdstip worden toegediend. Dit kan op elk moment van de dag, in nuchtere of gevoede toestand, maar moet elke dag consistent rond hetzelfde tijdstip. Azitromycine 250 mg tabletten en ethambutol 15 mg/kg tabletten worden q.d. oraal ingenomen, met of zonder voedsel.
Inschatting van belasting en risico
De onderzoeksmiddelen kunnen bijwerkingen geven.
De meest voorkomende bijwerkingen (bij 1 op de 10 mensen of meer) die werden
waargenomen bij ALIS eenmaal daags, waren lichte tot matige heesheid of verlies
van stem, hoesten, kortademigheid, ophoesten van bloed, vermoeidheid, diarree,
misselijkheid (gevoel te moeten braken) en pijn in de mond en keel.
ETH, eenmaal daags genomen, kan een verminderd gezichtsvermogen of verandering
in gezichtsvermogen veroorzaken, waaronder blindheid die permanent kan zijn.
Deze veranderingen lijken te wijten te zijn aan zenuwontsteking.
AZI, eenmaal daags ingenomen, kan allergische reacties veroorzaken, die in
zeldzame gevallen fataal kunnen zijn. Het kan ook abnormaal hartritme en
gastro-intestinale symptomen veroorzaken, waaronder verminderde eetlust,
constipatie, maagklachten, winderigheid, braken en diarree.
De onderzoeksprocedures kunnen ook bijwerkingen geven.
Ondanks de recente vooruitgang in de behandeling van Niet-tuberculeuze
mycobacteriële longziekte veroorzaakt door MAC, bestaat er nog steeds de
behoefte aan een effectieve behandeling. De sponsor is van mening dat de
bijwerkingen en de last van deelname evenredig zijn, gelet op de positieve
effecten die deelname aan het onderzoek kan hebben op de progressie van de
ziekte van de patiënt.
Publiek
700 Highway 202/206
Bridgewater NJ 08807-1704
US
Wetenschappelijk
700 Highway 202/206
Bridgewater NJ 08807-1704
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Proefpersonen moeten aan alle onderstaande criteria voldoen om in het onderzoek
te kunnen worden ingeschreven:
1. Man of vrouw, >= 18 jaar (19 jaar of ouder in Zuid Korea)
2. Huidige diagnose van MAC-longinfectie (initiële, tweede of derde
infectievoorval). MAC of gemengde infectie met MAC als de dominante soort, met
MAC als het beoogde organisme voor behandeling
3. Positieve sputumkweek voor MAC binnen 6 maanden voorafgaand aan screening
4. Positieve sputumkweek voor MAC bij screening
5. Een thorax-computertomografie (CT) scan, lokaal afgelezen, binnen 6 maanden
voorafgaand aan screening om de aanwezigheid en grootte van de long gaatjes te
bepalen. Proefpersonen die binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening geen
CT-scan van de borstkas hebben ondergaan, moeten een CT-scan van de borstkas
ondergaan, lokaal gelezen, tijdens de screening
6. Gedocumenteerde ademhalingstekenen/-symptomen bij screening die naar het
oordeel van de onderzoeker toe te schrijven zijn aan de huidige MAC-longinfectie
7. Een gemiddelde QOL-B-ademhalingsdomeinscore <= 85 op basis van scores bij
screening en op de dag van inschrijving voorafgaand aan randomisatie
8. Onderliggende longziekte (bijv. chronische obstructieve longziekte [COPD],
bronchiëctasie), naar het oordeel van de onderzoeker behandeld volgens de beste
lokale zorgstandaard, en op stabiele onderhoudstherapie gedurende minimaal 4
weken voorafgaand aan randomisatie
9. Bereidheid en vermogen om zich tijdens het onderzoek aan de voorgeschreven
onderzoeksbehandeling te houden
10. Vermogen tot produceren (spontaan of met inductie) van ongeveer 2 ml sputum
voor mycobacteriologie bij screening
11. Vrouwen die zwanger kunnen worden [WOCBP] (dwz vruchtbaar na de menarche en
totdat ze postmenopauzaal worden tenzij permanent steriel) en vruchtbare mannen
(dwz alle mannen na de puberteit tenzij permanent steriel door bilaterale
orchidectomie) gaan akkoord om een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf
dag 1 tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis. Voorbeelden van dergelijke
anticonceptie zijn:
• echte onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende
de hele studie),
• koperen spiraaltje [IUD],
• hormonale methoden (levonorgestrel-afgevende intra-uteriene systeem,
progestageen implantaat, gecombineerde orale anticonceptiepil [gecombineerd met
barrièremethode]),
• exclusieve homoseksuele relatie, of
• enige mannelijke partner die tijdens deelname aan het onderzoek
chirurgische sterilisatie heeft ondergaan met bevestiging van azoöspermie ten
minste 3 maanden na de procedure.
12. Verstrekking van ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan
toediening van het onderzoeksmiddelen of uitvoering van een
onderzoeksgerelateerde procedure
13. Vermogen om het gebruik van het onderzoeksmiddelen, onderzoeksbezoeken en
onderzoeksprocedures na te leven, zoals aangegeven in het protocol
14. Mannen met partners die WOCBP (zwanger of niet-zwanger) zijn, stemmen ermee
in condooms te gebruiken en niet-zwangere partners moeten een zeer effectieve
methode van anticonceptie toepassen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria
Proefpersonen die aan een of meer van de volgende criteria voldoen, komen niet
in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:
1. Diagnose van cystische fibrose (CF)
2. Voorgeschiedenis van meer dan 3 MAC-longinfecties
3. Onderging enige mycobacteriële antibioticabehandeling voor de huidige
MAC-longinfectie
4. Refractaire MAC-longinfectie, gedefinieerd als de aanwezigheid van positieve
MAC-culturen tijdens een mycobacterieel antibioticabehandelingsregime met
meerdere geneesmiddelen gedurende minimaal 6 opeenvolgende maanden en geen
gedocumenteerde succesvolle behandeling, gedefinieerd als negatieve sputumkweek
voor MAC en stopzetting van de behandeling
5. Recidief van eerdere MAC-longinfectie, gedefinieerd als positieve
sputumkweek voor MAC <= 6 maanden na stopzetting van eerdere succesvolle
behandeling
6. MAC-isolaat met MIC voor liposomaal amikacine >= 128 µg/ml bij screening
7. Bewijs van enige longholte >= 2 cm in diameter, bepaald aan de hand van een
CT-scan van de borstkas, lokaal gelezen, binnen 6 maanden voorafgaand aan
screening
8. Radiografische bevinding van nieuwe lobaire consolidatie, atelectase,
belangrijke pleurale effusie of pneumothorax tijdens routinematige klinische
zorg binnen 2 maanden voorafgaand aan screening
9. Actieve longmaligniteit (primair of gemetastaseerd) of een maligniteit
waarvoor chemotherapie of bestralingstherapie nodig is binnen 1 jaar
voorafgaand aan screening of verwacht tijdens het onderzoek
10. Actieve longtuberculose waarvoor behandeling nodig is tijdens screening
11. Ziekenhuisopname voor onderliggende longziekte tijdens screening
12. Acute longexacerbatie (bijv. COPD of bronchiëctasie) waarvoor behandeling
met antibiotica of corticosteroïden (intraveneus of oraal) nodig is binnen 4
weken voorafgaand aan en tijdens screening
13. Voorspeld geforceerd ademhalingsvolume in 1 seconde (FEV1) < 35%,
voorafgaand aan gebruik van bronchodilator
14. Actieve roker
15. Voorgeschiedenis van longtransplantatie
16. Gebruik van geïnhaleerde of systemische aminoglycosiden met activiteit
tegen MAC (bijv. amikacine, kanamycine of streptomycine) tijdens screening
17. Eerdere blootstelling aan ALIS (inclusief klinisch onderzoek)
18. Bekende overgevoeligheid voor aminoglycosiden of contra-indicaties voor
gebruik voor ALIS, aminoglycosiden of een van hun hulpstoffen
19. Gedissemineerde MAC-infectie
20. Positieve zwangerschapstest of borstvoeding gevend bij screening. Alle
WOCBP worden getest. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, worden
gedefinieerd als postmenopauzaal (d.w.z. amenorroe gedurende 12 maanden zonder
een alternatieve medische oorzaak of bevestigd door meer dan één
follikelstimulerend
hormoon [FSH] meting) of natuurlijke of chirurgische steriliteit door
bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of bilaterale salpingectomie. Voor
vrouwen jonger dan 45 jaar moet een bevestigende test met FSH worden overwogen.
21. Toediening van enig onderzoeksgeneesmiddel in de 8 weken voorafgaand aan
screening
22. Bekende of vermoede verworven immunodeficiëntiesyndromen (HIV-positief,
ongeacht CD4-tellingen). Andere immunodeficiëntiesyndromen die naar de mening
van de onderzoeker de deelname aan het onderzoek kunnen verstoren)
23. Belangrijk(e) (bepaald door de onderzoeker) gehoorverlies, vestibulaire
disfunctie, neuromusculaire zwakte of een diagnose van myasthenia gravis,
waarbij het potentiële risico op aminoglycosidetoxiciteit groter is dan het
mogelijke voordeel
24. Aspartaataminotransferase of alanine-aminotransferase >= 3 keer de
bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine >= 1.5 keer ULN bij screening
25. Absoluut aantal neutrofielen <= 500/µl bij screening
26. Serumcreatinine > 2 keer ULN bij screening
27. Actief alcohol-, medicatie- of drugsmisbruik
28. Enige aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen om
het onderzoek veilig af te ronden of het naleven van de onderzoeksvereisten
verstoort
29. Bekende en actieve COVID-19-infectie
30. MAC-isolaat met MIC voor claritromycine >= 32 µg/ml bij screening
31. Bekende overgevoeligheid of contra-indicaties voor gebruik voor ethambutol,
azitromycine (inclusief andere macroliden of ketoliden) of een van hun
hulpstoffen volgens lokale etiketteringsrichtlijnen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-002545-42-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04677543 |
| CCMO | NL74702.091.20 |