Het effect van wekelijks 2.4 mg semaglutide op het functioneren en de symptomen van patiënten met obesitas gerelateerd hartfalen met een behouden ejectiefractie.

Hartfalen met behouden ejectiefractie:
Hartfalen is een hemodynamische aandoening waarbij het hart niet voldoende
bloed door het lichaam kan pompen om aan de behoefte van de weefsels te
voldoen(HFrEF), of dit nog wel doet ten koste van de verhoogde linkerventrikel
druk (HFpEF). HFpEF is een klinisch syndroom van symptomen van hartfalen
gecombineerd met een normale of bijna normale linker ventrikel ejectiefractie
(LVEF) en verhoogde linker ventrikel vullingsdruk.
De verhoogde druk kan worden gemeten bij een hartkatheterisatie of geschat
worden door echocardiografie. Andere echocardiografische bevindingen omvatten
zowel structurele als functionele veranderingen als een onderdeel van de
diagnose HFpEF, en linker ventrikel diastolische dysfunctie (abnormale
ontspanning) is een van de meest bepalende aspecten. De verhoogde druk leidt
over het algemeen tot verhoging van de NT-proBNP en BNP door toegenomen
spanning van de ventrikelwand, maar de waardes van NT-proBNP zijn omgekeerd
gerelateerd aan lichaamsgewicht in zowel de algemene populatie als in de HFpEF
populatie. De prevalentie van HFpEF is de laatste decennia toegenomen en komt
nu meer voor dan hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF). Hartfalen
(HF), inclusief HFpEF, blijft een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit
en mortaliteit. Tot op heden zijn er geen farmacologische interventies
goedgekeurd om HFpEF aan te pakken en de huidige HF behandelingen pakken niet
direct de fundamentele metabolische verstoringen aan. Daarmee vormt dit een van
de grootste onvervulde behoeften van de cardiologie vandaag de dag.
Obesitas gerelateerd HFpEF:
Obesitas, een chronische ziekte resulterend in een afgenomen gezondheids
gerelateerde kwaliteit van leven en 5-10 jaar kortere levensverwachting, is
geïdentificeerd als een belangrijke oorzaak voor de ontwikkeling van HFpEF. De
impact van obesitas op HFpEF, komt waarschijnlijk door de combinatie van
mechanische mechanismen, volume overbelasting, endocriene-, metabolische-, en
cellulaire signalering samen met een veranderde ontstekingsstatus. De optelling
van deze factoren leidt uiteindelijk tot een cardio-myocytische dysfunctie en
verminderde diastolische functie van het hart terwijl de contractiliteit wordt
behouden. Meer dan 83% van de patiënten met HFpEF heeft overgewicht of
obesitas. Obesitas is geassocieerd met systemische ontsteking en met een
toegenomen risico op een verscheidenheid aan co-morbiditeiten inclusief
Diabetes Mellitus type 2, verhoogde bloeddruk, dislipidemie, hart- en
vaatziekten en het risico op vroegtijdig overlijden. Een studie in ouderen met
HFpEF en obesitas heeft aangetoond dat een gewichtsverlies van 3-7 kg de
bewegingstolerantie verhoogt en de HF-specifieke gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven, onderzocht door de KCCQ vragenlijst, verbetert.
Leefstijlinterventie in de vorm van dieet en beweging is de eerste vorm van
behandeling van obesitas, maar de meeste mensen met obesitas hebben moeite om
gewicht te verliezen en gewichtsverlies te behouden zonder farmacotherapie.
Daaruit voortvloeiend, zou semaglutide kunnen dienen als waardevolle toevoeging
aan leefstijlinterventie bij personen met obesitas gerelateerd HFpEF, om
gewichtsverlies te bereiken en behouden en hiermee complicaties en gezondheids
gerelateerde kwaliteit van leven te verbeteren.

De primaire doelstelling is om het effect te onderzoeken van wekelijks
semaglutide subcutaan 2.4 mg op het lichamelijk functioneren, de symptomen en
lichaamsgewicht in vergelijking met placebo, wanneer deze behandeling wordt
toegevoegd aan de standaard behandeling bij patiënten met obesitas gerelateerd
HFpEF.
De secundaire doelstelling is om het effect te onderzoeken van wekelijks
semaglutide subcutaan 2.4 mg op loopafstand, ontstekings-biomarkers,
lichaamssamenstelling, ziektespecifieke aspecten, sociale beperking en
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven in vergelijking met placebo,
wanneer deze behandeling wordt toegevoegd aan de standaard behandeling bij
patiënten met obesitas gerelateerd HFpEF.

Dit is een 52 weken durend, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind,
multicenter klinisch onderzoek, waarin wekelijks subcutane toediening van
semaglutide 2.4 mg wordt vergeleken met placebo bij patiënten met obesitas
gerelateerd hartfalen met behouden ejectiefractie. Geschikte patiënten worden
1:1 gerandomiseerd op semaglutide 2,4 mg of placebo naast de standaard
behandeling. De studie omvat een screening om de geschiktheid te beoordelen,
gevolgd door een randomisatiebezoek. Een periode van 16 weken is gepland voor
de dosis escalatie om de gastro-intestinale bijwerkingen te minimaliseren, met
een dosis verhoging elke 4 weken. Daarna zal er elke 8 weken een bezoek
plaatsvinden tot aan het einde van de behandeling (week 52). Na de behandeling
volgt er een follow-up periode van 5 weken.
Een deel van 240 gerandomiseerde patiënten zal extra echocardiografie onderzoek
krijgen bij randomisatie om ervoor te zorgen dat minstens 180 patiënten een
echocardiografie krijgen bij het einde van de behandeling.
Randomisatie wordt gestratificeerd in twee groepen voor de BMI (BMI <35.0 en
BMI >=35.0).

Wekelijkse dosering van 2.4 mg subcutane injectie semaglutide/placebo.

De nodige voorzorgsmaatregelen zijn opgenomen in de onderzoeksopzet en geplande
uitvoering van het onderzoek om de risico*s en ongemakken van deelname te
minimaliseren. Het veiligheidsprofiel van semaglutide gegenereerd uit het
klinische en niet-klinische studieprogramma laten geen veiligheidsrisico*s zien
die toediening van semaglutide 2.4 mg zouden verbieden. De resultaten van het
fase 3a gewichtscontrole programma (NN9536 STEP) wijzen erop dat semaglutide
een klinisch zinvolle gewichtsreductie biedt, die voordelen oplevert en waarvan
wordt verwacht dat deze symptomen verlicht en het lichamelijk functioneren
verbetert. De verwachting is dat alle deelnemers baat zullen hebben bij de
gezonde leefstijl-begeleiding.
De maatregelen die worden genomen om de risico*s van deelname te beperken
overwegend, zijn de mogelijke risico*s geïdentificeerd bij het gebruik van
semaglutide gerechtvaardigd bij de verwachte voordelen die worden geboden aan
personen met obesitas gerelateerd HFpEF.