Het primaire doel van deze pilot studie is het bepalen van het verschil in immunologische functie tussen protonen en fotonen in patiënten met een hoofd-hals tumor die behandeld zullen worden middels (chemo)radiatie met protonen of fotonen.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecificeerde neoplasmata, benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat van deze studie betreft de antigeen-specifieke
immuniteit. Antigeen-specifieke immuniteit zal bepaald worden in perifeer bloed
tijdens en na (chemo)radiatie middels monitoring van de T-cel respons tegen
virale peptiden, zoals SARS-CoV-2, CEF (CMV, EBV en Influenza) en E6,E7
peptiden van HPV16.
Secundaire uitkomstmaten
1) Compositie en functie van circulerende immuuncellen tijdens en na
(chemo)radiatie, waaronder bijv. T- en B-lymfocyten en verschillende soorten
myeloïde suppressor cellen.
2) Infiltratie van immuuncellen in het primaire tumorweefsel tijdens
(chemo)radiatie, waaronder bijv. PD-1 positieve T cellen (optioneel onderdeel
van de studie).
Achtergrond van het onderzoek
Hoofd-halskanker (HNSCC) is de 6e meest voorkomende vorm van kanker wereldwijd.
Factoren die geassocieerd met deze vorm van kanker zijn tabak en
alcoholgebruik. De prognose van lokaal gevorderde HNSCC is over het algemeen
slecht; de 5-jaar overleving betreft slechts 40%. Naast alcohol en tabak kan
het humaan papillomavirus (HPV) ook HNSCC veroorzaken. Deze HPV positieve
tumoren gedragen is klinisch anders dan de HPV negatieve tumoren, en hebben een
betere prognose.
De standaard behandeling van patiënten met lokaal gevorderde HNSCC van de
orofarynx, hypofarynx, larynx en inoperabel plaveiselcelcarcinoom van de
mondholte is bestraling met of zonder chemotherapie. Voor patiënten met
progressieve ziekte met een gerecidiveerd/gemetastaseerde orofarynxcarcinoom
verbetert immunotherapie met een programmed death 1 (PD-1) antilichaam de
overleving en is het inmiddels de standaard therapie geworden in de palliatieve
setting. De fase 3 JAVELIN Head & Neck 100 studie vergeleek chemoradiatie
(fotonen) met een placebo met chemoradiatie met avelumab (PD-L1 remmer) gevolgd
door avelumab onderhoudsbehandeling in zowel HPV positieve als HPV negatieve
lokaal vergevorderde hoofd-halskanker. De interim analyse liet geen verbetering
van progressie vrije overleving en algehele overleving zien in de groep die
behandeld werd met chemoradiatie en immunotherapie. Een mogelijke verklaring
voor dit teleurstellende resultaat, kan de destructie van geactiveerde T cellen
zijn tijdens bestraling met fotonen of veranderingen in de tumor immuun
omgeving veroorzaakt door bestraling met fotonen. Recente vooruitgang in
radiotherapie voor de behandeling van hoofd-halskanker betreft het gebruik van
protonen therapie in plaats van fotonen bestraling. Protonen therapie heeft als
doel om zo veel mogelijk gezond weefsel te sparen rondom het te bestralen tumor
gebied, terwijl de tumorcontrole hetzelfde blijft als met fotonen bestraling.
Momenteel is er preklinisch en klinisch bewijs dat suggereert dat protonen
effectiever zijn dan fotonen in het behouden van de immunologische functie. De
algemene gedachte achter deze bevindingen is dat gefractioneerde fotonen
bestraling de immunologische functie verstoord als gevolg van blootstelling van
lymfocyten in de 'off-target' zone aan bestraling, resulterend in lymfopenie.
Een gerandomiseerde fase 2 studie naar slokdarmkanker liet inderdaad een minder
sterke behandeling gerelateerde lymfopenie zien na chemoradiatie met protonen
t.o.v. fotonen. Daarnaast wordt de immunogeniciteit van bestraling vergroot
door hoge lineaire energieoverdracht (LET), wat het geval is bij
protonentherapie. Bij fotonen therapie is daarentegen sprake van een lage LET,
wat gepaard zou kunnen gaan met een lagere immunogeniciteit.
Indien protonen therapie minder schadelijk is voor de immunologische functie,
zou protonen therapie mogelijk minder of geen ongunstig effect hebben op de
werking van immunotherapie en zou toevoeging van immunotherapie aan
protonentherapie (met of zonder chemotherapie) een gunstig effect kunnen
hebben. In dat geval zou protonen therapie in combinatie met immunotherapie een
plaats kunnen krijgen in de standaard behandeling van hoofd-halstumoren en
zelfs fotonen therapie kunnen vervangen. Echter dient eerst de vraag beantwoord
te worden of protonen therapie daadwerkelijk de immunologische functie in
patiënten met hoofd-halskanker behoudt.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van deze pilot studie is het bepalen van het verschil in
immunologische functie tussen protonen en fotonen in patiënten met een
hoofd-hals tumor die behandeld zullen worden middels (chemo)radiatie met
protonen of fotonen.
Onderzoeksopzet
De studie betreft een observationele prospectieve pilot studie bij 40 patiënten
met stadium III-IV hoofd-halskanker die behandeld zullen worden conform
standaard zorg middels chemoradiatie met protonen (n=10) of fotonen (n=10), of
middels radiatie alleen met protonen (n=10) of fotonen (n=10). De patiënten
worden op basis van standaard zorg (National Indication Protocol for Proton
therapy) ingedeeld in de protonen of fotonengroep. Er is een lichte voorkeur
voor protonen therapie indien de lange termijn risico's (zoals xerostomie en/of
dysfagie) gereduceerd kunnen worden met protonen therapie. De risico's op
toxiciteit kunnen bepaald worden middels een radiatie behandeling
vergelijkingsplan (protonen versus fotonen) voorafgaand aan de start van de
(chemo)radiatie. De kans om in aanmerking te komen voor protonentherapie hangt
af van de locatie van de primaire tumor ten opzichte van belangrijke organen in
het bestralingsgebied en niet van de uitgebreidheid van de tumor (T-N stadium).
Immunologische functie zal bepaald worden middels bloed samples. De bloed
samples zullen afgenomen worden voorafgaand aan (chemo)radiatie (baseline),
tijdens (chemo)radiatie (eind van week 3 en/of voorafgaand aan cyclus 4 van de
chemotherapie) en na (chemo)radiatie (week 9, week 12, week 20, week 34 en week
60, respectievelijk 1 week, 5 weken, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden na
(chemo)radiatie). Om de immunologische functie vast te stellen, zullen PBMC's
verzameld tijdens en na (chemo)radiatie vergeleken worden met PBMC's verzameld
voorafgaand aan (chemo)radiatie met behulp van IFN-y-ELISPOT.
Daarnaast zullen 1-2 biopten afgenomen worden (baseline en week 3) om de
veranderingen in immuun infiltratie in tumor weefsel tijdens protonen versus
fotonen bestraling vast te kunnen stellen. Het biopsie gedeelte van de studie
is optioneel. Het weefsel dat verzameld is tijdens het diagnostische biopt, zal
gebruikt worden als baseline biopt. Een extra biopt zal daarom alleen tijdens
baseline afgenomen hoeven te worden indien er onvoldoende of geen weefsel
beschikbaar is van het diagnostische biopt weefsel. Een biopt in week 3 zal
alleen afgenomen worden indien patiënten hiervoor informed consent hebben
getekend.
Inschatting van belasting en risico
De patiënten zullen volgens standaard zorg behandeld worden met (chemo)radiatie
met protonen of fotonen. De studie procedures vereisen zeven bezoeken aan het
ziekenhuis gespreid over een periode van één jaar, die zo veel mogelijk
gecombineerd zullen worden met standaard bezoeken aan het ziekenhuis in het
kader van de reguliere zorg en reguliere nazorg. Tijdens deze bezoeken zal er
een venapunctie plaatsvinden (van 100mL) om PBMC's te verzamelen. Deze
venapuncties zullen zo veel mogelijk gecombineerd worden met standaard
venapuncties in het kader van de reguliere zorg.
Indien de patiënt extra toestemming heeft gegeven voor het afnemen van biopt,
zullen er maximaal 2 biopten worden afgenomen.
De verwachtte belasting en risico's van deze studie zijn minimaal. Minimale
complicaties zijn geassocieerd met het afnemen van het biopt, zoals een
minimaal risico op een (radiatie-)ulcus, bloeding en/of infectie.
Publiek
Hanzeplein 1
Groningen 9713GZ
NL
Wetenschappelijk
Hanzeplein 1
Groningen 9713GZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Patiënten die nieuw gediagnosticeerd zijn met graad III-IV hoofd-hals kanker
van de mondholte, orofarynx, hypofarynx of larynx.
2) Behandeling met (chemo)radiatie (70 Gy met of zonder wekelijks cisplatine)
met protonen of protonen
3) Leeftijd van >=18 jaar
4) Indicatie voor electieve of therapeutische bestraling van de nek bilateraal
5) Ondertekend informed consent formulier in overeenstemming met de lokale
richtlijnen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Unilaterale radiotherapie van de nek.
2) (Diagnostische) resectie van de primaire tumor.
3) Chemoradiatie met carboplatine en 5-FU of radiatie met cetuximab.
4) Voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte of andere systemische ziekte dat
de immunocompetentie van de patiënt verlaagt, of gebruik van hoge dosis
immunosuppressieve medicatie (tot 4 weken voor de start van de studie).
5) Andere maligniteit in de voorgeschiedenis dat verergerd of actieve
behandeling vereist heeft in de afgelopen 3 jaar, uitgezonderd patiënten met
een basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of
carcinoma in situ (zoals mammacarcinoom, cervixcarcinoom in situ) waarvoor
patiënten een curatieve behandeling hebben ondergaan.
6) Deelname aan een andere wetenschappelijke studie met een te onderzoeken
medicijn of apparaat tot 4 weken voor start van de studie, uitgezonderd
patiënten die al in de follow-up fase zitten van deze andere studie waarbij het
min. 4 weken geleden is dat patiënten voor het laatst het te onderzoeken
medicijn hebben ontvangen.
7) Recentelijk gevaccineerd met een levend vaccin (tot 30 dagen voor start van
de studie). Denk hierbij aan mazelen, bof, varicella/zoster, gele koorts,
rabiës, BCG en tyfus. Covid vaccinaties zijn toegestaan.
8) Actieve infectie waarvoor behandeld wordt met corticosteroïden.
9) Elke andere conditie, therapie of laboratoriumafwijking waarbij de
onderzoeker meent dat het interfereert met het uitvoeren van deze studie.
10) Huidige zwangerschap.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL75013.042.20 |