Verschillen in echoparameters gemeten in het eerste trimester tussen zwangerschappen gecompliceerd door uteroplacentaire insufficiëntie en ongecompliceerde zwangerschappen: een observationele studie.

Preeclampsie (PE) en foetale groeivertraging (EN: fetal growth restriction,
FGR) hebben een gemeenschappelijke pathofysiologie; uteroplacentaire
insufficiëntie (UPI). Deze zwangerschapscomplicaties vormen een groot probleem
in de zorg voor zwangeren en zijn de voornaamste oorzaak van perinatale
morbiditeit en mortaliteit.(1) Een causale behandeling voor UPI en de gevolgen
ervan (PE en FGR) is er niet, behalve adequate monitoring van de foetus en het
tijdig inleiden van de bevalling.
Onze onderzoeksgroep heeft in retrospectief onderzoek (data nog niet
gepubliceerd) aangetoond dat de pulsatiliteitsindex (maat voor weerstand) in de
ductus venosus* (DV) in het eerste trimester verhoogd is in foetussen waarbij
later in de zwangerschap FGR werd vastgesteld. Bij de klinische presentatie van
aandoeningen veroorzaakt door UPI, zijn ook Doppler parameters van
uteroplacentale parameters afwijkend (o.a. hoge weerstand in de a. umbilicalis
en aa. uterinae). Het is onbekend of deze veranderingen ook al zichtbaar zijn
in het eerste trimester van de zwangerschap (die later gecompliceerd wordt door
UPI).
Prospectief onderzoek naar DV in het eerste trimester tussen zwangerschappen
gecompliceerd door UPI en zwangerschappen niet gecompliceerd door UPI is nodig
om onze waarnemingen van retrospectief onderzoek te bevestigen. Secundair kan
worden onderzocht of uteroplacentale Doppler parameters al verschillen in het
eerste trimester tussen deze populaties. Mogelijk kan zo het risico op UPI in
het eerste trimester op basis van Doppler parameters worden ingeschat. Dat is
met name interessant voor de groep zwangeren met FGR die manifesteert >=32 weken
zwangerschap (de zogenoemde late-onset FGR), gezien de nauwkeurigheid van het
stellen van deze diagnose slecht is.
Zodra UPI zich klinisch manifesteert zijn er ook veranderingen in maternale
serum biomarkers.(2) Er zijn studies die de waarde van bekende biomarkers -
PlGF en soluble fms-like tyrosine kinase-1 - in een eerste trimester
screeningsstrategie voor FGR (als gevolg van UPI) hebben onderzocht. Deze
biomarkers verbeteren de detectiegraad van UPI substantieel.(3) Het is echter
nog niet onderzocht in hoeverre deze biomarkers - en nieuw ontdekte UPI
gerelateerde biomarkers die waardevol lijken te zijn - bijdragen aan de
nauwkeurigheid van een screeningsstrategie voor UPI in het eerste trimester
gebaseerd op DV flow en mogelijk uteroplacentale Doppler parameters.
Het doel van deze studie is om te onderzoeken of er bij het geavanceerd
ultrageluidsonderzoek (GUO)** bij 13 weken zwangerschap al verschillen zijn in
DV flow en mogelijk uteroplacentale Doppler parameters tussen de populatie
waarbij de zwangerschap uiteindelijk wordt gecompliceerd door UPI en de
populatie waarbij de zwangerschap niet wordt gecompliceerd door UPI***.
Aanvullend zal exploratief worden onderzocht of er verschillen zijn in
biomarkergehaltes van reeds bekende en nieuw ontdekte UPI gerelateerde
biomarkers in 13-weken bloedmonsters tussen deze 2 populaties en in hoeverre
inclusie van biomarkers bijdraagt aan een betere inschatting van het risico op
UPI in het eerste trimester. Om meer inzicht te krijgen in wat het meest
optimale moment voor biomarkeranalyse is bij het voorspellen van
uteroplacentaire insufficiëntie, zal ook een bloedmonster bij 32 weken
zwangerschap worden afgenomen.
Dit is een eerste stap richting screening op UPI in het eerste trimester van de
zwangerschap, op basis van echoparameters en mogelijk biomarkers. Met een
dergelijk algoritme kan een clinicus vroeg in de zwangerschap snel en
gemakkelijk het risico op UPI en gevolgen ervan inschatten; een interventie
d.m.v. trombocytenaggregatieremmers of intensievere foetale monitoring is dan
nog mogelijk. Hierdoor kan UPI mogelijk worden voorkómen of de consequenties
ervan in ernst worden verminderd. Het ophelderen van de waarde van een
dergelijke strategie is van belang, aangezien een structureel echoscopisch
onderzoek (SEO) bij 13 weken zwangerschap mogelijk onderdeel wordt van
standaard prenatale zorg in Nederland (reeds aangeboden aan elke zwangere, maar
nog in onderzoekssetting).

*De ductus venosus is een shunt tussen de placentale v. umbilicalis en de
foetale v. cava inferior.

**In tegenstelling tot het structureel echoscopisch onderzoek (SEO) bij 13
weken zwangerschap - welke vanaf 1 september 2021 (in onderzoekssetting) wordt
aangeboden aan alle zwangeren - zijn voor een geavanceerd ultrageluidsonderzoek
(GUO) bij 13 weken zwangerschap vastgestelde indicaties (zie sectie D4); het
GUO is onderdeel van prenatale diagnostiek en valt onder de prenatale centra.

***Uteroplacentaire insufficientie (UPI) is gedefinieerd als abnormale Doppler
parameters in combinatie met een afbuigende groeicurve.(4) Ten tijde van het
GUO bij 13 weken zwangerschap is nog niet bekend welke zwangerschap
gecompliceerd wordt door UPI; Doppler parameters en foetale biometrie zullen 2
keer worden beoordeeld gedurende de zwangerschap: tijdens het SEO bij 20 weken
zwangerschap (onderdeel van standaard prenatale zorg in Nederland) en tijdens
een extra echo >=32 weken zwangerschap (deze echo is puur in het kader van dit
wetenschappelijk onderzoek). Na de bevalling worden de navelstreng, placenta en
vliezen opgeslagen voor PA onderzoek. Zo kan UPI ook postnataal worden
omschreven op macro- en microscopisch niveau (volgens de Amsterdam criteria
(5)), in aanvulling op de eerdergenoemde prenatale definitie gebaseerd op
echo-afwijkingen.
Er wordt toestemming gevraagd om het medisch dossier van de deelneemster in te
zien: zo kunnen gegevens over het verloop van de zwangerschap en bevalling
worden meegenomen in het onderzoek. Deelname aan de studie is afgerond zodra de
navelstreng, placenta en vliezen zijn afgenomen nadat de deelneemster is
bevallen.

Referenties:
(1) Youssef L, Miranda J, Paules C, Garcia-Otero L, Vellvé K, Kalapotharakos G,
et al. Fetal cardiac remodeling and dysfunction is associated with both
preeclampsia and fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol [Internet].
2020;222(1):79.e1-79.e9.
(2) Benton SJ, McCowan LM, Heazell AEP, Grynspan D, Hutcheon JA, Senger C, et
al. Placental growth factor as a marker of fetal growth restriction caused by
placental dysfunction. Placenta. 2016;42:1-8.
(3) Crovetto F, Triunfo S, Crispi F, Rodriguez-Sureda V, Dominguez C, Figueras
F, et al. Differential performance of first-trimester screening in predicting
small-for-gestational-age neonate or fetal growth restriction. Ultrasound
Obstet Gynecol. 2017;49(3):349-56.
(4) Gordijn SJ, Beune IM, Thilaganathan B, Papageorghiou A, Baschat AA, Baker
PN, et al. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi
procedure. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016.
(5) Khong TY, Mooney EE, Ariel I, Balmus NCM, Boyd TK, Brundler MA, et al.
Sampling and definitions of placental lesions Amsterdam placental workshop
group consensus statement. Arch Pathol Lab Med. 2016;140(7):698-713.

Primair doel:
Onderzoeken of er bij het GUO bij 13 weken zwangerschap al verschillen zijn in
DV flow tussen de populatie waarbij de zwangerschap uiteindelijk wordt
gecompliceerd door UPI en de populatie waarbij de zwangerschap niet wordt
gecompliceerd door UPI.

Secundaire doelen:
(1) Onderzoeken of er bij het GUO bij 13 weken zwangerschap al verschillen zijn
in uteroplacentale Doppler parameters tussen de populatie waarbij de
zwangerschap uiteindelijk wordt gecompliceerd door UPI en de populatie waarbij
de zwangerschap niet wordt gecompliceerd door UPI.
(2) Exploratief verschillen in biomarkergehaltes onderzoeken in 13 en 32 weken
bloedmonsters tussen de 2 eerdergenoemde populaties; uiteindelijk beoordelen in
hoeverre biomarkers bijdragen aan de nauwkeurigheid van een screeningsstrategie
voor UPI primair gebaseerd op DV flow en mogelijk uteroplacentale Doppler
parameters.

Observationele prospectieve studie.

De onderzoekspopulatie bestaat uit vrouwen zwanger van een eenling die een
indicatie hebben voor een GUO bij 13 weken zwangerschap (zie sectie D4).
Metingen met betrekking tot DV flow en uteroplacentale Doppler parameters zijn
onderdeel van het GUO; in het kader van het wetenschappelijk onderzoek vragen
we toestemming om de data van deze metingen te includeren in de
onderzoeksdatabase en een bloedafname (EDTA*- en serummonster, 2 x 10 ml) voor
het exploratieve biomarkeronderzoek.

Ten tijde van het GUO bij 13 weken is nog niet bekend welke zwangerschap later
zal worden gecompliceerd door UPI. UPI is gedefinieerd als een afwijkende
Doppler parameters in combinatie met een afbuigende groeicurve. Echoparameters
met betrekking tot Doppler parameters en foetale groei (dus UPI) zullen
gedurende de zwangerschap 2 keer worden beoordeeld:
- Tijdens het SEO bij 20 weken zwangerschap (onderdeel van standaard prenatale
zorg in Nederland).
- Tijdens een extra echo >=32 weken zwangerschap (deze echo is puur in het kader
van dit wetenschappelijk onderzoek). Ook wordt tijdens dit bezoek nogmaals
bloed afgenomen (EDTA- en serummonster, 2 x 10 ml) voor het biomarkeronderzoek.

Metingen met betrekking tot Doppler parameters en foetale groei zijn onderdeel
van het SEO bij 20 weken zwangerschap. Het SEO bij 20 weken zwangerschap is
standaard zwangerenzorg in Nederland; de deelneemster hoeft niet apart langs te
komen om mee te doen aan het onderzoek, alleen wordt toestemming gevraagd om de
data van de metingen tijdens deze echo te includeren in de onderzoeksdatabase.
De echo >=32 weken zwangerschap is puur in het kader van het onderzoek. De echo
duurt circa 15 minuten. Om mee te doen aan het onderzoek kan de afspraak voor
de echo worden gecombineerd met een afspraak die de deelneemster al heeft in
het ziekenhuis of zij moet er apart voor langs komen. Over het algemeen hebben
zwangere vrouwen geen bezwaar tegen een extra echo - integendeel - en daarom is
naar ons inziens de extra echo geen belasting voor de deelneemster.
Na de bevalling worden de navelstreng, placenta en vliezen opgeslagen voor PA
onderzoek. Zo kan UPI ook postnataal worden omschreven op macro- en
microscopisch niveau (volgens de Amsterdam criteria (1)), in aanvulling op de
eerdergenoemde prenatale definitie gebaseerd op echo-afwijkingen.

Er wordt toestemming gevraagd om het medisch dossier van de deelneemster in te
zien: zo kunnen gegevens over het verloop van de zwangerschap en bevalling
worden meegenomen in het onderzoek. Deelname aan de studie is afgerond zodra de
navelstreng, placenta en vliezen zijn afgenomen nadat de deelneemster is
bevallen.

*EthyleneDiamine Tetraacetic Acid

Referenties:
(1) Khong TY, Mooney EE, Ariel I, Balmus NCM, Boyd TK, Brundler MA, et al.
Sampling and definitions of placental lesions Amsterdam placental workshop
group consensus statement. Arch Pathol Lab Med. 2016;140(7):698-713.