Een fase 1/2-onderzoek naar de dosis-respons in de farmacodynamiek en veiligheid van protrombinecomplexconcentraat Cofact bij gezonde vrijwilligers onder anticoagulatie van vitamine K-antagonisten

Cofact is een bestaande middel dat gebruikt wordt bij de behandeling van
bloedstollingsproblemen.

Cofact is al op de markt sinds 1997, en is toegediend aan meer dan 250.000
patiënten. Cofact bevat 4 humane stollingsfactoren (Factoren II, VII, IX, en
X), en wordt voornamelijk toegediend als een omkeertherapie wanneer patiënten
te veel antistollingsmiddelen hebben ingenomen. Antistollingsmiddelen
verminderen de mogelijkheid van bloed om stolsels te vormen, en deze worden
gegeven na, bijvoorbeeld, een hartaanval of bloedstolsel in de longen
(longembolie). Als een patiënt een overdosis heeft gekregen van
antistollingsmiddelen, wat zorgt voor een hoger risico op bloedingen, dan kan
Cofact gegeven on dit effect teniet te doen.

In dit onderzoek onderzoeken wij de farmacodynamiek van het middel Cofact
waarbij de Cofact die gebruikt gaat worden in dit onderzoek een aangepaste
versie is van het al bestaande middel Cofact. Het effect op de fysiologische
functies zal worden bekeken door enkele laboratoriumtests te meten. Ook
onderzoeken wij hoe veilig het middel Cofact is en hoe goed het wordt verdragen
als gezonde deelnemers dit gebruiken. Daarnaast kijken we naar het effect van
Cofact op bloedstollingsfactoren in de vrijwilliger zijn bloed.

Deelnemers aan het onderzoek krijgen eerst het medicijn acenocoumarol gedurende
10 dagen. Acenocoumarol is een bloedverdunner, en vermindert de bloedstolling.
Zo kan gekeken worden of Cofact de bloedstolling normaliseert.

Om de effecten van Cofact op de bloedstolling te controleren, wordt
traditioneel de zogenaamde INR-waarde van bloed gemeten. In deze studie zullen
we ook onderzoeken of een andere bloedtest (de zogenaamde TGA test) een
nauwkeuriger waarde van bloedstolling zal opleveren dan de INR-waarde. Een meer
nauwkeurige test om de normalisatie van bloedstolling te bepalen, kan mogelijk
complicaties voorkomen in patiënten die behandeld worden met Cofact.

De effecten van Cofact vergelijken we met de effecten van een placebo.

Het onderzoek duurt van de keuring tot en met de nacontrole maximaal 9 weken.

Voor het onderzoek is het noodzakelijk dat de vrijwilliger 1 kort verblijf in
het onderzoekscentrum heeft op dag -11 tot dag -10, gevolgd door 1 kort bezoek
op dag -5 of dag -4, en 1 verblijf in het onderzoekscentrum voor 1 periode van
5 dagen (Dag -2 tot Dag 4 voor 5 nachten). Dit wordt gevolgd door 2 korte
bezoeken aan het onderzoekscentrum op dag 6 en dag 8, of dag 7 en dag 9 (bij
binnenkomst in het onderzoekscentrum op Dag 11, wordt u gevraagd welke optie u
kiest). Het laatste bezoek (nacontrole) in het onderzoek is op dag 15 ± 1 na
dag 1 (dag 1 is de dag waarop de vrijwilliger Cofact krijgt).

Acenocoumarol
Terwijl de vrijwilliger in het onderzoekscentrum is, krijgt hij acenocoumarol
als tabletten via de mond met 240 milliliter (ml) (kraan­) water.

De vrijwilliger zal acenocoumarol een aantal dagen zelf thuis innemen (vanaf de
avond op Dag -10 t/m de avond van Dag -3).

Terwijl de vrijwilliger thuis is moet men dagelijks (*s ochtends rond 8.00 uur)
de bloedstollingswaarden (INR) meten. De gemeten waarden moeten voor 10 uur *s
ochtends doorgeven worden aan het onderzoekscentrum. De medewerkers van het
onderzoekscentrum nemen elke dag vóór 18.00 uur contact met de vrijwilliger op
en vertellen welke dosis acenocoumarol die avond ingenomen moet worden op basis
van de INR metingen van deze dag.

Cofact
De vrijwilliger krijgt Cofact of placebo (placebo alleen voor Deel A) als een
intraveneus infuus.

Deel A Behandelinsgroep | Dag | Behandeling(1) | Hoe vaak 1 | -10 to -1 | Acenocoumarol(1) | éénmaal daags | 1 | Cofact 12.5 IU/kg(2) | éénmaal 2 | -10 to -1 | Acenocoumarol(1) | éénmaal daags | 1 | Cofact 25 IU/kg(2) | éénmaal 3 | -10 to -1 | Acenocoumarol(2) | éénmaal daags | 1 | Placebo | éénmaal 1 De acenocoumarol dosis hangt af van de vrijwilliger zijn INR waarde van die dag. De eerst dag is de dosis 6 mg, de tweede dag is de dosis 4 mg en de derde dag is de dosis 2 mg. 2 Dit betekent dat de dosis van Cofact per 1 kg lichaamsgewicht gegeven zal worden. De hoeveelheid die de vrijwilliger krijgt hangt dus af van hoeveel hij weegt. Deel B: Behandelingsgroep | Dag | Behandeling(1) | Hoe vaak 1 | -10 to -1 | Acenocoumarol(2) | éénmaal daags | 1 | Cofact 12.5 IU/kg(3) | éénmaal 1 De dosis van Cofact zal afhangen van de resultaten van Deel A. De vrijwilliger krijgt van te voren te horen wat de dosis is die hij gaat krijgen. 2 De acenocoumarol dosis hangt af van de vrijwilliger zijn INR waarde van die dag. De eerst dag is de dosis 6 mg, de tweede dag is de dosis 4 mg en de derde dag is de dosis 2 mg. 3 Dit betekent dat de dosis van Cofact per 1 kg lichaamsgewicht gegeven zal worden. De hoeveelheid die de vrijwilliger krijgt hangt dus af van hoeveel hij weegt.

Mogelijke bijwerkingen:
Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven.

Cofact
Cofact wordt al gebruikt bij de behandeling van bloedstollingsproblemen, maar
is, gemaakt met het nieuwe productieproces, nog niet aan mensen gegeven. De
volgende bijwerkingen zijn vaak waargenomen (bij 1 van de 10 mensen of meer):
- Trombo-embolische complicaties (bloedstolsel in een ader).
- Hoofdpijn.
- Verhoogde lichaamstemperatuur.

De volgende bijwerkingen zijn soms waargenomen (minder dan bij 1 van de 100
mensen):
- Overgevoeligheid of allergische reacties.

Bijwerkingen van Acenocoumarol
De belangrijkste bijwerking van acenocoumarol is bloeding. Hoewel het risico op
ernstige bloedingen laag is, moet de vrijwilliger zich bewust zijn van
mogelijke problemen. Het risico op bloedingen is hoger bij oudere patiënten met
een reeds bestaande aandoening, die niet in dit onderzoek zullen worden
toegelaten. In dit onderzoek testen we de vrijwilliger zijn INR dagelijks, en
hierdoor zal de verantwoordelijke arts op de hoogte worden gebracht als uw
risico op bloedingen toeneemt tijdens de eerste 10 dagen van het onderzoek,
terwijl de vrijwilliger acenocoumarol gebruikt.
Andere bijwerkingen die zijn gemeld wanneer patiënten acenocoumarol hebben
gebruikt, zijn:
- Overgevoeligheid (bijv. netelroos/galbulten, huiduitslag, dermatitis
[ontsteking van de huid] en koorts)
- Verminderde eetlust
- Misselijkheid
- Braken
- Haaruitval
- Vasculitis (ontsteking van bloedvaten)
- Lever letsel
- Huidnecrose (huiddood)

Mogelijke ongemakken
Bloedafname
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het gebruik van
een verblijfscanule (een slangetje in een ader in de arm) kan soms leiden tot
ontsteking, zwelling, verharding van de ader, of bloedstolling en bloeding
(blauwe plekken) rondom de prikplaats. Bij sommige personen kan een bloedafname
soms bleekheid, misselijkheid, zweten, lage hartslag, of bloeddrukdaling met
duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.

Alles bij elkaar nemen we ongeveer 500 milliliter (ml) bloed bij de
vrijwilliger af. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter
vergelijking: bij de bloedbank wordt 500 ml bloed per keer afgenomen. Als de
onderzoeker dit nodig vindt om de veiligheid van de deelnemer te kunnen
waarborgen, kunnen extra monsters worden genomen voor eventueel aanvullende
testen. Als dit gebeurt dan kan de totale hoeveelheid afgenomen bloed meer zijn
dan de hierboven aangegeven hoeveelheid.

Vingerprikken
Voor de bepaling van de INR waarde van de vrijwilliger zijn bloed moet hij, 1
keer per dag voor 14 dagen, met behulp van een prikpen een druppeltje bloed
afnemen uit zijn vinger.

Hartfilmpje
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op de vrijwilliger zijn armen, borst en benen geplaatst. Langdurige
toepassing van deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en jeuk)
veroorzaken.

Coronavirus test
Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter in de
vrijwilliger zijn neus en keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters
duurt slechts enkele seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam
gevoel geven. Het afnemen van een monster achter in de vrijwilliger zijn keel
kan er toe leiden dat hij moet kokhalzen. Wanneer het monster achter in de
vrijwilliger zijn neus wordt afgenomen kan hij een prikkelend gevoel ervaren en
kunnen zijn ogen gaan tranen.