Een open-label dosis-escalatieonderzoek voor het berekenen van de maximale verdragen dosis (maximum tolerated dose, MTD), het vaststellen van dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting toxicities, DLT's) en het onderzoeken van de farmacokinetiek na intracraniële toediening van een enkele dosis temozolomide bevattende SI-053, gebruikt als aanvulling op de huidige standaardzorg (standard of care, SoC) bij volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom (GBM).

1) Ondertekend toestemmingsformulier (informed consent form, ICF) voordat de
onderzoeksgerelateerde procedures van start gaan.
2) Leeftijd >= 18 jaar met een bovengrens van 70 jaar.
3) De patiënt is naar mening van de onderzoeker in staat en bereid om gedurende
het onderzoek aan alle vereisten voor onderzoeksdeelname te voldoen.
4) Een op klachten/verschijnselen en MRI-onderzoek (dat maximaal 10 dagen vóór
de operatie heeft plaatsgevonden, met gebruik van de MRI-instellingen die ook
gebruikt zullen worden bij de postoperatieve MRI-scan; als het MRI-onderzoek
meer dan 10 dagen vóór de operatie heeft plaatsgevonden of in een plaatselijk
ziekenhuis is verricht, moet het in de 10 dagen voorafgaand aan de operatie
worden herhaald) gebaseerd vermoeden van een primair, nieuw gediagnosticeerd
supratentorieel GBM (glioom van graad IV volgens de WHO-richtlijn) dat vraagt
om maximale veilige resectie gevolgd door chemoradiotherapie conform de in de
instelling gehanteerde richtlijnen (Stupp-protocol: radiotherapie [60 Gy in
totaal; 10 Gy per week gedurende 6 weken] plus gelijktijdig gebruik van TMZ [75
mg/m2 lichaamsoppervlak per dag; 7 dagen per week vanaf de eerste tot en met de
laatste dag van de radiotherapie], gevolgd door 6 kuren met adjuvante TMZ [150
tot 200 mg/m2] een keer per dag gedurende 5 aaneengesloten dagen, gevolgd door
23 dagen zonder behandeling voorafgaand aan de volgende kuur; of CeTeG-protocol
voor GBM's met methylering van de MGMT-promotor: maximaal 6 kuren met lomustine
[100 mg/m2 op dag 1] plus TMZ [100-200 mg/m2 per dag op dag 2 tot en met 6 van
de 6 weken durende kuur] naast radiotherapie [59-60 Gy], indien de onderzoeker
hier de voorkeur aan geeft).
5) Een op basis van intraoperatief histologisch vriescoupe-onderzoek tijdens de
operatie gestelde voorlopige diagnose *GBM* is een voorwaarde voor de
toediening van SI-053. Een definitieve diagnose wordt gesteld op basis van
histopathologisch en moleculair onderzoek van het verwijderde tumorweefsel.
6) De chirurg schat in dat bij beeldgeleide chirurgie zo uitgebreid mogelijke
veilige resectie kan plaatsvinden van het gedeelte van de tumor dat aankleuring
door contrastmiddel laat zien, en er wordt niet verwacht dat tijdens de
operatie het ventrikelstelsel geopend zal worden. Als het ventrikelstelsel wel
geopend wordt tijdens de operatie, zal er geen SI-053 worden toegediend.
7) Het tumorvolume zoals vastgesteld op basis van preoperatief MRI-onderzoek
bedraagt ten minste 10 ml, en volgens de inschatting van de chirurg na de
ingreep maakt het daadwerkelijke resectiebedvolume volledige toediening van een
enkele SI-053-dosis mogelijk.
8) Functionele status volgens Karnofsky (Karnofsky Performance Status score,
KPS-score) >= 70% (zie bijlage II)
9) Vrouwen die vruchtbaar zijn (women of childbearing potential, WOCBP) en
mannen met een vrouwelijke partner die vruchtbaar is, moeten vanaf de screening
tot zes maanden na de toediening van SI-053 zeer effectieve
anticonceptiemethoden gebruiken. Op het moment dat ze als onderzoeksdeelnemer
worden ingeschreven en in de 72 uur voorafgaand aan de toediening van SI-053
moeten WOCBP een negatieve zwangerschapstest op β-humaan choriongonadotrofine
(β-HCG) in het serum hebben.
10) Bij patiënten moeten in de 2 weken voorafgaand aan hun inschrijving als
proefpersoon de onderstaande laboratoriumwaarden zijn vastgesteld. •
Aanvaardbare leverfunctie: Totaal bilirubine <= 1,5 x bovengrens van normaal
(upper limit of normal, ULN) (behalve in geval van het syndroom van Gilbert)
Albumine 30-55 g/l (3,0-5,5 g/dl) Aspartaataminotransferase (ASAT) <= 2,5 x ULN
• Alanine-aminotransferase (ALAT) <= 2,5 x ULN • Alkalische fosfatase <= 2,5 x
ULN • Aanvaardbare nierfunctie: Creatinineklaring: <= 30 ml/min (op basis van de
CKD-EPI-formule) • Aanvaardbare hematologische status: Absoluut aantal
neutrofiele granulocyten (absolute neutrophil count, ANC) >= 1,5 x 109/l (>= 1500
cellen/mm3) Aantal bloedplaatjes >= 100 x 109/l (>= 100.000 cellen/mm3)
Hemoglobine >= 6,2 mmol/l (>= 10,0 g/dl)
11) Patiënten moeten een vermoede levensverwachting van ten minste 6 maanden
hebben.
12) Bewijs van een negatieve test voor HBV. Voor HBV-serologie is de
vaststelling van HBsAg en anti-HBcAg Ab vereist.

1) Voorafgaande behandeling voor GBM, waaronder resectie of radiotherapie.
2) Contra-indicaties voor radiotherapie of voor chemotherapie met TMZ (d.w.z.
allergie of overgevoeligheid voor of het anderszins niet goed verdragen van TMZ
en hulpstoffen daarvan, of overgevoeligheid voor dacarbazine).
3) Een voorgeschiedenis van een andere primaire tumor, met uitzondering van:
• een tumor waarvoor een in opzet curatieve behandeling is ondergaan en die
niet heeft geleid tot bekende actieve ziekte in de 2 jaar voorafgaand aan de
toediening van SI-053;
• een adequaat behandeld niet-invasief basaalcelcarcinoom van de huid of
plaveiselcelcarcinoom van de huid;
• adequaat behandelde baarmoederhalskanker in stadium 1B of lager. 4) Een
klinisch significante hartziekte (vastgesteld op basis van een
elektrocardiogram [ECG]), waaronder:
• bekende aanwezigheid van congestief hartfalen van graad III of IV volgens de
New York Heart Failure Association;
• een doorgemaakt myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan het moment van
ondertekening van het ICF;
• instabiele angina pectoris die zich voor het eerst heeft voorgedaan in de 6
maanden voorafgaand aan het moment van ondertekening van het ICF. 5)
Infratentorieel of multifocaal glioblastoom.
6) Een preoperatieve MRI-scan waarop binnendringing van het ventrikelstelsel
(gedefinieerd als de aanwezigheid van een intraventriculaire laesie of van een
intraventriculaire tumormassa) te zien is. 7) Het hebben of moeten ondergaan
van een grote operatie, anders dan een diagnostische operatie, in de 4 weken
voorafgaand aan dag 1.
8) Chronisch gebruik van systemische steroïden (> 1 maand gebruik van > 10 mg
prednison per dag of vergelijkbaar, met uitzondering van topisch gebruik of
inhalatie).
9) Een significante ziekte of stoornis die, naar mening van de onderzoeker, de
patiënt bij deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen, of zijn of haar
vermogen tot deelname aan het onderzoek kan belemmeren. Aanwezigheid van
actieve en ongecontroleerde infecties of andere ernstige gelijktijdige
ziektes, die, naar de mening van de onderzoeker, een onnodig risico zouden
vormen voor de deelnemerproefpersoon of het proces zouden verstoren.
10) In de voorgaande 12 weken aan een ander wetenschappelijk onderzoek met een
onderzoeksgeneesmiddel hebben meegedaan, of op dit moment aan een ander
klinisch onderzoek meedoen (tenzij het een observationeel onderzoek betreft).
11) Zwanger zijn of borstvoeding geven.
12) Niet in staat zijn om tijdens de onderzoeksdeelname MRI-scans te ondergaan.