Fase 3 vervolgonderzoek van AAV5-hRKp.RPGR voor de behandeling van X-gebonden Retinitis pigmentosa geassocieerd met varianten in het RPGR-gen

Retinitis pigmentosa (RP) vormt een groep van erfelijke aandoeningen van het
netvlies die worden gekenmerkt door eenprogressieve vermindering van het
gezichtsvermogen. Aanvankelijk manifesteert het zich als nyctalopie
(nachtblindheid) datgewoonlijk duidelijk wordt tijdens de kindertijd of vroege
volwassenheid en progressief is tijdens het hele leven van een individu(Tee
2016).

Er zijn geen behandelingen goedgekeurd voor enige vorm van RP en de aandoening
is ernstig en progressief. Er is een reëlemogelijkheid dat gentherapie een
aanzienlijk voordeel zou kunnen bieden in termen van het aanzienlijk vertragen
of stoppen vanprogressief verlies van het netvlies, waardoor het centrale zicht
behouden blijft en het zicht en de kwaliteit van leven worden verbeterd.

De goedkeuring van Voretigene Neparvovec (Luxturna, Spark Therapeutics) voor
biallele RPE65-ziekte (Russell 2017) biedt een overtuigend 'proof of concept'.
Dit wordt versterkt door onze eigen ervaring uit de eerste gentherapie-studie
voor erfelijke retinale aandoeningen (Bainbridge 2008) en
preklinische gegevens die een verbeterde uitkomst in diermodellen van RPGR-XLRP
aantonen. Voorlopige gegevens van de lopende studie MGT009 hebben ook een
significante verbetering aangetoond in zowel visuele functie (zoals bepaald
doorbeoordeling van gezichtsvelden door statische perimetrie) en functionele
visie (zoals bepaald door een visuelemobiliteitsbeoordeling bij lage
verlichtingsniveaus) (zie paragraaf 2.2, Achtergrond).

Rekening houdend met de maatregelen die zijn genomen om het risico voor
deelnemers aan deze studie te minimaliseren en de voorlopige resultaten van de
MGT009-studie over de werkzaamheid, worden de potentiële risico's die zijn
geïdentificeerd in verband met AAV5-hRKp.RPGR gerechtvaardigd door de verwachte
voordelen die kunnen worden geboden aan de deelnemers met RPGR-XLRP.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511411-25-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling m.b.t. veiligheid:

• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van
AAV5-hRKp.RPGR bij personen met RPGR-XLRP.

Primaire doelstelling m.b.t. werkzaamheid:

• Om de werkzaamheid op lange termijn van behandeling met AAV5-hRKp.RPGR bij
personen met RPGR-XLRP te beoordelen op basis van beoordelingen van functioneel
zicht zoals gemeten door vision-guided mobility assessment (VMA).

Secundaire doelstellingen
• Het beoordelen van veranderingen na de behandeling bij alle deelnemers, na
de behandeling van:
- Retinafunctie
- Functioneel zicht
- Visuele functie

Dit is een lange-termijn vervolgonderzoek voor de veiligheid van deelnemers die
hebben deelgenomen aan het MGT-RPGR-021-onderzoek; het onderzoek staat ook de
initiële behandeling toe van deelnemers die willekeurig werden toegewezen aan
een uitgestelde behandeling in MGT-RPGR-021.
De deelnemers zijn mannelijk en vrouwelijk, in de leeftijd van 3 jaar en ouder
die hebben deelgenomen aan het MGT-RPGR-021-onderzoek en hun deelname hebben
voltooid. Voor deelnemers die in aanmerking komen voor behandeling in dit
onderzoek, wordt AAV5-hRKp.RPGR-gentherapie toegediend via een subretinale
injectie met behulp van een gestandaardiseerde chirurgische procedure; alle
deelnemers krijgen een bilaterale behandeling, waarbij het tweede oog 7 tot 21
dagen na het eerste wordt behandeld.

Voor dit onderzoek zal een Independent Data Monitoring Committee (IDMC) worden
aangesteld om:
deskundige input leveren over de veiligheid van het onderzoeksproduct, de
chirurgische procedure en aanverwante zaken.

Follow-up periode: alle deelnemers aan het onderzoek moeten worden gevolgd
gedurende een periode van 60 maanden na de behandeling:

Deelnemers die willekeurig werden toegewezen aan de onmiddellijke behandeling
in het MGT-RPGR-021-onderzoek zullen rechtstreeks overschakelen op een
lange-termijn follow-upschema, te beginnen met een onderzoeksbezoek in maand 18
na de behandeling, om een extra follow-up van 48 maanden te voltooien.

• Deelnemers die willekeurig werden toegewezen aan een uitgestelde behandeling
in het MGT-RPGR-021-onderzoek zullen overschakelen op een behandelschema, met
inbegrip van een beoordeling van de deelnamecriteria en nieuwe
baseline-beoordelingen binnen 2 maanden na voltooiing van het
MGT-RPGR-021-onderzoek, gevolgd door een bilaterale behandeling. Na voltooiing
van de primaire behandelperiode van 52 weken, komt dit cohort in het
lange-termijn follow-upschema, om in totaal een follow-up van 60 maanden te
voltooien.

AAV5-hRKp.RPGR-gentherapie wordt geïnjecteerd in de subretinale ruimte van het behandelingsoog in de operatiekamer door een retinachirurg die opgeleid en gekwalificeerd is om het onderzoeksmiddel toe te dienen. Het inbrengen van vectorvloeistof in de subretinale ruimte wordt uitgevoerd na een standaard chirurgische vitrectomie. Hierbij wordt een 3-poorts pars-planavitrectomie uitgevoerd, gevolgd door een injectie van vectorvloeistof met behulp van een fijne canule door een kleine retinotomie in de subretinale ruimte, wat resulteert in een tijdelijke loslating van het netvlies. Er kan een of meer keer een retinotomie worden gedaan.Een pre-bleb (met bijvoorbeeld gebalanceerde zoutoplossing) is niet toegestaan. In aanmerking komende deelnemers die zijn toegewezen aan uitgestelde behandeling in onderzoek MGT-RPGR-021 worden bilateraal behandeld met een dosis RPGR2e11 (in maximaal 800 µl in elk oog of een dosis RPGR4e11 (in maximaal 800 µl in elk oog. Het totale injectievolume mag niet meer zijn dan 0,8 ml. Eerdere klinische onderzoeken naar gentherapie hebben aangetoond dat de blaar van de subretinale vectorvloeistof naar verwachting postoperatief spontaan wordt opgelost in de loop van de eerste 24 tot 48 uur, naarmate de vloeistof wordt geresorbeerd door het onderliggende retinale pigmentepitheel. Alle voor de behandeling in aanmerking komende deelnemers krijgen een bilaterale behandeling, met een operatieve toediening aan de twee ogen die binnen 7 tot 21 dagen van elkaar worden uitgevoerd. Het eerste oog dat wordt behandeld, is het slechtstziende oog, zoals bepaald door de gezichtsscherpte en de statische perimetrie, en het tweede oog zal dezelfde behandeling krijgen. In het geval van een ernstig ongewenst oculair voorval in het eerste oog of een ander interactueel probleem dat tot en met dag 21 voortduurt, zal de onderzoeker de medische monitor van de sponsor raadplegen over de risico's, voordelen en de timing van de behandeling van het tweede oog. Als zowel de gezichtsscherpte als MRS in beide ogen gelijk zijn, zal het rechteroog het eerste oog zijn dat wordt behandeld. Om het optreden en de ernst van de immuunrespons op het onderzoeksmiddel tot een minimum te beperken, ontvangen alle deelnemers voorafgaand aan de operatie een gedefinieerd regime van lokale en systemische immuunonderdrukking en deze wordt na de voltooiing van de operatie voortgezet.

Zie voor volledige details tabel 1.3 in het protocol tabel 1 en tabel 2 op
pagina 14-18

De deelname van patiënten aan dit onderzoek duurt ongeveer 4 jaar voor groep 1
en 5 jaar voor groep 2. Gedurende deze tijd zal de patiënt in groep1
(onmiddellijke behandeling) ongeveer 5 keer het ziekenhuis bezoeken en 15 keer
in groep 2 (uitgestelde behandeling tot studie022). De bezoeken duren ongeveer
2-9 uur.
Tijdens deze bezoeken vinden de volgende tests en procedures plaats:
- Lichamelijk onderzoek, vitale functies, demografische en medische geschiedenis
- Vragenlijsten
- Bloed- en urinetesten
- Zwangerschapstests bij vrouwen die zwanger kunnen worden
- tranenmonster en speekselmonsters
- verschillende oogtesten en afbeeldingen van het oog
- visuele mobiliteitsbeoordelingen
- patiënten nemen deel aan interviews
- Patiënten in groep 2 krijgen het onderzoeksmiddel toegediend via retinale
injectie via chirurgische vitrectomie. Het tweede oogwordt 7-21 dagen na het
eerste oog behandeld
- Vrouwelijke patiënten: borstvoeding is niet toegestaan. Vanaf het moment van
ondertekening van de ICF moeten effectieveanticonceptiemethoden worden gebruikt
tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van
hetonderzoeksmiddel.
- Mannelijke patiënten: vanwege het mogelijke risico van het effect op het
sperma moet een geschikte anticonceptiemethode worden gebruikt vanaf
screening en gedurende de studie en tot ten minste 6 maanden na de laatste
dosis onderzoeksmiddel
Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, worden beschreven in de IB en
patiënteninformatiebrief.