Activatie van het beta-2 adrenerge pathway in obese mensen om de glucose opname door de spier te verbeteren

Insuline resistentie in de spier is een primaire onderliggende oorzaak voor het
ontstaan van een verslechterde postprandiale glucose klaring en het ontwikkelen
van type 2 diabetes mellitus. Het stimuleren van de glucose opname door spieren
onafhankelijk van insuline kan hierdoor een gunstige effect hebben op het
ziekteverloop van patiënten met type 2 diabetes. In deze context hebben wij
recentelijk in pre-klinische modellen aangetoond dat glucose opname door de
spier kan worden gestimuleerd via een alternatieve route waarbij de beta-2
adrenerge receptoren een rol spelen en dit gebeurd via de activatie van mTORC2.
Daarbij hebben we aangetoond dat de glucose homeostase van knaagdieren met
diabetes significant kan worden verbeterd met behulp van supplementatie van de
beta-2 agonist clenbuterol, zelfs op lage dosering. Daarnaast zijn we momenteel
een studie aan het afronden in jonge, gezonde mannelijke proefpersonen die laat
zien dat clenbuterol (40 ug/dag) goed wordt verdragen door volwassenen.
Gedurende deze studie zullen we daarom onderzoeken of clenbuterol
supplementatie de glucose homeostase van mensen met overgewicht/obesitas kan
verbeteren door middel van de beta2-mTORC2 pathway door het verbeteren van de
spier en bruin vet glucose opname.

Het primaire doel van deze studie is om te onderzoeken of clenbuterol
supplementatie voor 4 weken de insuline-gestimuleerde glucose opname door de
spier kan verbeteren.

Een 4-weekse gerandomiseerde, dubbel-geblindeerde, placebo-gecontrolleerde,
cross-over studie met een minimale wash-out periode van 6-8 weken.

Orale clenbuterol (40 ug/dag) of placebo supplementatie voor 4 weken. Capsules (20 ug/capsule) zullen tweemaal daags worden ingenomen.

Deze studie zal niet leiden tot voordelen voor de proefpersonen en de
voornaamste belasting zal de tijdsinvestering en de mogelijk bijwerkingen van
de medicatie clenbuterol. In totaal zullen de proefpersonen de Universiteit van
Maastricht 6 keer bezoeken (exclusief de screening) voor metingen. De
uitgevoerde metingen zijn zonder risico's, maar blauwe plekken kunnen ontstaan
door het bloedprikken of de spierbiopten. Deze risico's worden verkleind door
de state-of-the-art technieken en sterilisatie van het materiaal. Clenbuterol
(2x 20 ug/dag) of placebo supplementen zullen worden gegeven voor 28 dagen, en
de proefpersonen zullen deze tweemaal daags innemen. Clenbuterol kan mogelijk
bijwerkingen veroorzaken zoals hoofdpijn, verhoogde hartslag/bloeddruk,
trillingen in de handen of duizeligheid. Echter gebruiken we in deze studie een
dosis van 40 ug/dag en deze dosis is aangetoond als veilig voor gebruik in
mensen. Daarnaast gebruiken we een relatief korte supplementatie periode van 4
weken. Om het aantal proefpersonen die moeten deelnemen aan de studie te
verminderen maken we gebruik van een cross-over studie waarbij iedere
proefpersoon zijn/haar eigen controle groep is. Risico's gerelateerd aan de
clamp en PET-MRI zijn laag vanwege de duidelijke exclusie criteria en ervaring
onderzoekers die de testen uitvoeren. Voor de PET-scan zal een 18F-FDG bolus
worden geïnjecteerd in de proefpersonen. Dit is een radioactieve glucose tracer
die regelmatig wordt gebruikt in de huidige geneeskunde. De totale
blootstelling aan straling is ~2.7 mSv per proefpersoon (de normale achtergrond
straling in Nederland over een jaar is ongeveer 2.5 mSv). Er worden geen
contrast stoffen gebruikt. MRI is een moderne beeldvormende techniek waarbij
geen risico is (geen straling).