Interfant-21: Internationaal gezamenlijk behandel protocol voor kinderen jonger dan 1 jaar met Acute Lymfatische Leukemie (ALL)

Acute lymfoblastische leukemie (ALL) bij kinderen jonger dan 1 jaar is een
zeldzame ziekte en omvat ongeveer 4% van alle ALL bij kinderen. Terwijl de
uitkomst van oudere kinderen met ALL is verbeterd tot >90% event free survival
(EFS), hebben zuigelingen met ALL een slechte prognose.
ALL bij kinderen jonger dan 1 jaar wordt gekenmerkt door een hoge frequentie
(~75%) van afwijkingen in chromosoom 11q23 die het histon lysine
methyltransferase 2A (KMT2A) gen aantasten, vroeger bekend als het MLL (mixed
lineage leukemia) gen. KMT2A-rearrangementen (KMT2A-r) komen bij slechts 2% van
de oudere kinderen met ALL voor. KMT2A-r is geassocieerd met een slechte
uitkomst.
ALL bij kinderen jonger dan 1 jaar heeft een zeer onvolgroeid CD19-positief
B-cel fenotype (pro-B ALL) zonder CD10-expressie, en een hoge tumorbelasting
bij diagnose. Hun ALL-cellen zijn resistenter tegen chemotherapie dan
ALL-cellen van oudere kinderen, maar zijn in vitro gevoelig voor cytarabine.
Daarom bevat het Interfant-behandelingsprotocol meer cytarabine dan een
standaard ALL-regime voor oudere kinderen.

Helaas is het resultaat van de behandeling in de afgelopen decennia niet
significant verbeterd. Dit ondersteunt de behoefte aan verbetering van de
behandeling vooraf met innovatieve strategieën gericht tegen nieuwe doelwitten.

Daarom zullen in het kader van het Interfant-21 protocol verschillende
belangrijke wijzigingen worden aangebracht in de Interfatn-06 basisstructuur,
zoals op minimaal residuele ziekte (MRD) gebaseerde behandelingstoewijzing,
alsmede immunotherapie, met name blinatumomab en CAR T-celtherapie (zie sectie
studieopzet).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-502503-30-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De primaire doelstelling is de verbetering van het resultaat (in termen van
event free survival als primair eindpunt) van nieuw gediagnosticeerd
KMT2A-gearrangeerd ALL bij kinderen jonger dan 1 jaar in vergelijking met de
historische resultaten van het Interfant06-protocol.

De secundaire doelstellingen zijn:
1. Het schatten van de overall survival en het vergelijken met historische
resultaten van de Interfant-06 protocol, in de gehele studie en per risicogroep.
2. Het bepalen van de uitkomst (in termen van eindpunt 2 genoemd in sectie 14.3
van het protocol) per risicogroep en deze vergelijken met overeenkomstige
historische resultaten van het Interfant-06 protocol.
3. Het bepalen van de uitkomst (in termen van eindpunt 3 als genoemd in sectie
14.3 van het protocol), rekening houdend met de protocol-specifieke definitie
van resistentie.
4. Evaluatie van de respons op verschillende behandelingsfasen in termen van
minimale rest ziekte (MRD).
5. Evalueren van de incidentie van CD19 negatieve relapses.
6. Evalueren van de incidentie van myeloïde lineage switches
7. De toxiciteit van elke behandelingsfase beschrijven.
8.Om de lange termijn cardiotoxiciteit te beschrijven
9. De overleving na relapse evalueren, globaal en per risicogroep.

Internationale multicenter open-label niet-gerandomiseerde fase 3 klinische
studie, uitgevoerd in het Interfant-netwerk. Dit protocol is een masterprotocol
dat in alle deelnemende landen en sites zal worden uitgevoerd, met een aantal
deelstudies die slechts in een beperkt aantal landen en sites zullen worden
uitgevoerd (op basis van haalbaarheid en interesse). Dit zal worden beschreven
in een handleiding voor deelstudies, en de deelname aan deze studies zal
duidelijk worden gedocumenteerd in het indieningspakket in elk land/op elke
site. De doelstellingen en de opzet van de deelstudies worden in de protocollen
voor de deelstudies uiteengezet.

In het Interfant-21-protocol zullen verscheidene belangrijke wijzigingen in de
Interfant-06-basisstructuur worden aangebracht:
- Minder strikte aanpassing van de leeftijdsafhankelijke richtlijnen voor het
verlagen van de dosering
- Toewijzing aan lymfoïde of myeloïde consolidatietherapie, gebaseerd op EOI
MRD bij patiënten met een gemiddeld risico
- Eén cyclus blinatumomab na inductie bij alle patiënten
- Een 2e cyclus blinatumomab ter vervanging van MARMA bij patiënten met
middelhoog risico met een goede respons na de 1e cyclus blinatumomab
- Alle HR-patiënten en MR patiënten met onvoldoende MRD-respons komen in
aanmerking voor HSCT zodra zij MRD-negatief of ten minste < 0,01% zijn geworden
- HR-patiënten en patiënten met een middelhoog risico met onvoldoende
MRD-respons na inductie en blinatumomab zullen in aanmerking komen voor
experimentele therapie, zoals CART-therapie, in afzonderlijke trials, als
overbrugging naar HSCT.

De Interfant-21 studie zal geen randomisatie omvatten wegens de zeldzaamheid
van de ziekte en het onbevredigende stabiele resultaat van behandeling zonder
blinatumomab in de Interfant-99 en Interfant-06.

1 of 2 cycli blinatumomab

Terwijl de uitkomst van oudere kinderen met ALL > 85% verbeterde, hebben
kinderen jonger dan 1 jaar met KMT2A-r ALL een EFS van minder dan 40%, vandaar
dat er een duidelijke medische behoefte is in deze specifieke populatie.

1) Risico's en voordelen van toevoeging van blinatumomab

Binnen het Interfant consortium werd een fase 2 klinische studie met
blinatumomab uitgevoerd, waarbij blinatumomab na inductie werd toegediend. De
resultaten toonden hetzelfde gunstige veiligheidsprofiel en respons, als bij
volwassenen en bij oudere kinderen (vdSluis #361 ASH2021). De 1-jaars EFS
bedroeg 90,0%(SE 5,5) , wat opmerkelijk beter was dan Interant-06 (1-jaars EFS
54,8%(SE 2,3) ). Twee gerandomiseerde fase 3-studies in hoog-risico kinderen
met relapse ALL toonden eveneens de superioriteit aan van één of twee cycli
blinatumomab in consolidatie wanneer gerandomiseerd tegen chemotherapie, te
wijten aan zowel een hogere klaring van de ziekte als een verminderde
toxiciteit. Daarom zal blinatumomab worden toegevoegd aan de Interfant-06
back-bone voor alle patiënten.
Om de doeltreffendheid mogelijk verder te verhogen en de
behandelingsgerelateerde toxiciteit te verminderen, zullen patiënten met een
gemiddeld risico die goed hebben gereageerd op één cyclus blinatumomab, een
tweede cyclus blinatumomab krijgen ter vervanging van het conventionele
chemotherapieblok MARMA. Er kan een hoger risico zijn op relapse als de
intensiteit van de conventionele chemotherapie wordt verlaagd, maar dit zal
worden beperkt door alleen die patiënten op te nemen die een goede respons op
de eerste cyclus blinatumomab hebben gekregen. Bovendien is deze strategie ook
gebaseerd op de gegevens bij oudere kinderen met relapse ALL zoals hierboven
vermeld. De resultaten zullen door het DSMC worden gecontroleerd om het
Interfant-studieteam te waarschuwen wanneer er aanwijzingen zijn dat de
resultaten afwijken van de historische resultaten van Interfant06. Er zijn
stoprichtlijnen in de studie opgenomen, gebaseerd op het aantal voorvallen, om
dit risico verder te beperken.
Alles bij elkaar verwachten wij dat de patiënten baat zullen hebben bij de
toevoeging van blinatumomab en dat dit opweegt tegen het risico van behandeling
met een experimenteel middel.

2) Risico's en voordelen van andere wijzigingen ten opzichte van Interfant-06.

a. Minder strikte aanpassing van leeftijdsafhankelijke medicijnreductie
In vergelijking met het vroegere Interfant-06-protocol zullen zuigelingen een
minder strikte aanpassing van de leeftijdsafhankelijke medicijnreductie
krijgen. Alle zuigelingen zullen dus hogere doses chemotherapeutische
geneesmiddelen krijgen in vergelijking met Interfant-06. In Japanse trials
(MLL-96 en MLL-10) wordt al tientallen jaren gebruik gemaakt van een minder
strikte aanpassing van de leeftijdsafhankelijke medicijnreductie en in deze
trials werd niet meer behandelingsgerelateerde mortaliteit gerapporteerd met
deze aanpak. Er werden echter hogere moleculaire remissiepercentages bij EOI
bereikt en er werd een hogere EFS waargenomen.

b. Toewijzing aan myeloïde consolidatietherapie op basis van hoge EOI MRD bij
patiënten met een middelhoog risico
Patiënten met een hoge EOI MRD krijgen een intensievere, myeloïde
consolidatietherapie, die gepaard gaat met meer behandelingsgerelateerde
toxiciteit en mortaliteit (TRM 4,7%, tegenover 0% in de lymfoïde
consolidatiefase). De overleving van patiënten met een hoge EOI MRD was echter
verbeterd met >20% in Interant-06 (6-y DFS 45,9% met myeloïde stijl
consolidatie versus 23,2% met lymfoïde stijl consolidatie) bij patiënten met
een hoge EOI MRD. Dus het risico van hogere toxiciteit en TRM wordt aanvaard in
een subgroep van patiënten met zeer slechte uitkomst, om de overleving te
verhogen

c. Bredere en eerdere geschiktheid voor HSCT
Alle HR-patiënten en MR met onvoldoende MRD-respons zullen in aanmerking komen
voor HSCT zodra zij MRD-negatief of ten minste < 0,01% zijn geworden. In
Interfant-06 had ongeveer 50% van de HR-patiënten een event vóór de geplande
HSCT, waarvan 41% te wijten was aan refractaire ziekte of relapse. Daarom
zullen HR en in aanmerking komende MR patiënten in aanmerking komen voor HSCT
zodra hun MRD < 0,01% is geworden om relapse vóór HSCT te vermijden. TRM van
HSCT was ongeveer 14,4% in Interfant-06 (JCO 2019 Pieters), echter in de
afgelopen jaren is de TRM van HSCT gedaald tot ongeveer 5% (ref Pieters, JCO
2019). Het voordeel van HSCT om een relapse te voorkomen lijkt daarom op te
wegen tegen de risico's van HSCT.

d. Experimentele gerichte therapieën in een onderzoeksvenster
Hoog-risico (HR) patiënten en midden-risico patiënten met onvoldoende MRD
respons na inductie en blinatumomab hebben zeer slechte uitkomsten met
conventionele chemotherapie, daarom zullen deze patiënten in aanmerking komen
voor experimentele therapie in aparte trials in een onderzoeksvenster, als
overbrugging naar HSCT. De risico's en voordelen van deze trials zullen in de
protocollen van deze trials worden vermeld.