Een fase 1/2 open-label, multicenter, dosis bepalend en bevestigend onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid te beoordelen van PBKR03 toegediend aan pediatrische proefpersonen met de vroege infantiele Krabbe-ziekte (globoïde cel leukodystrofie) (GALax-C)

De ziekte van Krabbe (globoïde celleukodystrofie) is een autosomaal recessieve
lysosomale stapelingsziekte (LSD) die wordt veroorzaakt door mutaties in het
gen dat codeert voor het hydrolytische enzym galactosylceramidase
(galactocerebrosidase; GALC; EC # 3.2.1.46; Wenger et al. 2000). Dit enzym is
verantwoordelijk voor de afbraak van bepaalde galactolipiden, waaronder
galactosylceramide (ceramide) en galactosylsphingosine (psychosine). Bij de
ziekte van Krabbe veroorzaakt GALC-deficiëntie toxische ophoping van psychosine
in de lysosomen van cellen door het zenuwstelsel (Svennerholm et al 1980). De
myeline-producerende oligodendrocyten in het centrale zenuwstelsel (CZS) en
Schwann-cellen in het perifere zenuwstelsel (PNS) zijn bijzonder gevoelig voor
de ophoping van psychosine, wat leidt tot wijdverbreide dood van deze cellen.
De resulterende afbraak van myeline in zowel het CZS als het PNS gaat gepaard
met reactieve astrocytische gliosis en de infiltratie van gigantische
meerkernige macrofagen ("globoïde cellen") (Suzuki 2003). Agressieve vormen van
de ziekte van Krabbe, zoals de vroege infantiele vorm, worden in verband
gebracht met uitgebreide centrale en perifere effecten, waaronder
hersenatrofie, spasticiteit, verlies van gehoor en gezichtsvermogen, toevallen,
gewichtsverlies, aspiratie, verlies van ontwikkelingsmijlpalen en vroege
mortaliteit.

Deze first in man (als eerste) bij mensen is opgezet om zowel een dosis
bepalend als een bevestigings te onderzoeken, met de bedoeling dat alle
gegevens die tijdens de studie worden verzameld, registratie ondersteunen. De
dosis bepalend zal worden uitgevoerd in cohorten van 3-4 proefpersonen (babis)
met de vroege infantiele ziekte van Krabbe, waarbij de beoordeling van de
veiligheid het primaire doel zal zijn. Doses die zijn geselecteerd voor
toediening en zijn naar verwachting veilig en hebben het potentieel om
therapeutische voordelen te bieden aan proefpersonen, zoals bepaald in het
niet-klinische ontwikkelingsprogramma. Als de veiligheids- en biomarkergegevens
van de dosisbereikfase de voortgang naar de bevestigingsfase van het onderzoek
ondersteunen, zullen de primaire doelstellingen voor de bevestigende component
zowel veiligheid als werkzaamheid omvatten.

Pediatrische proefpersonen van >=1 tot <9 maanden (maximaal 28 proefpersonen)
met vroege infantiele ziekte van Krabbe, ofwel presymptomatisch of
symptomatisch met aanvang van de symptomen op een leeftijd van <=6 maanden,
zullen worden geïncludeerd.

Alle proefpersonen krijgen een enkele dosis PBKR03 toegediend door middel van
ICM-injectie en zullen gedurende 2 jaar worden beoordeeld op veiligheid,
verdraagbaarheid en werkzaamheid, en daarna gedurende nog eens 3 jaar follow-up
voor veiligheid en duurzaamheid van het effect. Beginnend 1 dag vóór de
toediening van PBKR03, zullen systemische corticosteroïden worden toegediend
gedurende ongeveer 1 maand, en daarna zal de dosis corticosteroïden geleidelijk
worden afgebouwd gedurende ongeveer 1 maand totdat de normale bijnierfunctie is
gedocumenteerd. Onderwerpen mogen langer dan 5 jaar worden gevolgd in
overeenstemming met de lokale voorschriften.

In het dosisbereikgedeelte van deze studie zullen onafhankelijke
dosis-escalatiecohorten worden opgenomen in 2 leeftijdsgroepen van
proefpersonen met de vroege infantiele ziekte van Krabbe, voor een gepland
totaal van 12 proefpersonen in 4 cohorten:
• Cohort 1: 3 proefpersonen in de leeftijd van >=4 tot <9 maanden zullen de lage
dosis krijgen (dosis I)
• Cohort 2: 3 proefpersonen van >=4 tot <9 maanden zullen de hoge dosis krijgen
(dosis II)
• Cohort 3: 3 proefpersonen van >=1 tot <4 maanden krijgen de lage dosis (dosis
I)
• Cohort 4: 3 proefpersonen van >=1 tot <4 maanden zullen de hoge dosis krijgen
(dosis II)
Vanwege de beperkte klinische ervaring met de ICM-procedure bij kinderen,
zullen in deze studie aanvankelijk proefpersonen van >= 4 maanden worden
opgenomen. Drie proefpersonen zullen worden ingeschreven in het lage
dosis-cohort (Cohort 1, Dosis I) voordat dosisverhoging wordt overwogen. De
veiligheid zal worden bewaakt door de sponsor en een onafhankelijke
gegevensbewakingscommissie (IDMC), en het doorlopende veiligheidsbeheer van
proefpersonen zal gebaseerd zijn op ongewenste voorvallen (AE's) en stopregels
die prospectief in dit protocol zijn gedefinieerd. Nadat de veiligheids- en
farmacodynamische (PD) gegevens van alle proefpersonen in Cohort 1 zijn
beoordeeld en door de IDMC als aanvaardbaar zijn bevonden, kan het onderzoek
worden voortgezet om extra proefpersonen van dezelfde leeftijdsgroep in te
schrijven in het hoge dosis-cohort (Cohort 2, Dosis II) . Ook kunnen op dat
moment proefpersonen van <4 maanden en zo jong als 1 maand worden opgenomen in
het lage dosis-cohort (Cohort 3, Dosis I). Inschrijving van proefpersonen in de
leeftijd <4 maanden en niet ouder dan 1 maand in het cohort met hoge doses
(Cohort 4, Dosis II) zal worden voortgezet als aan de bovenstaande criteria
wordt voldaan.
Als een behandelingsgerelateerde PD-respons (dwz verandering in niveaus van
GALC-activiteit of psychosine) niet zeker is vanwege de variabiliteit van de
respons bij de eerste 3 proefpersonen die in cohort 1 of Cohort 3 werden
gedoseerd, kan een extra proefpersoon tegelijkertijd worden ingeschreven.
dosisniveau vóór dosisverhoging. Als een behandelingsgerelateerde matige
bijwerking (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 2)
optreedt bij 1 van de eerste 3 proefpersonen die in een cohort worden
gedoseerd, wordt een extra proefpersoon in hetzelfde dosiscohort opgenomen.
Het optreden van bepaalde bijwerkingen die prospectief in dit protocol worden
gedefinieerd, suggereert dat de maximaal getolereerde dosis (MTD) mogelijk is
bereikt of overschreden, en dat verdere dosering niet wordt voortgezet totdat
de IDMC is bijeengeroepen om alle beschikbare gegevens te bekijken en te
bepalen of de MTD is bereikt. , en heeft een aanbeveling gedaan of het
onderzoek moet worden voortgezet in de oorspronkelijke opzet, moet doorgaan met
modificatie (bijv. dosisverlaging) of de inschrijving moet staken. Beoordeling
van alle beschikbare gegevens van een van de lage-dosiscohorten kan er ook toe
leiden dat de IDMC een escalatie aanbeveelt naar een dosis die lager is dan
oorspronkelijk was gepland (bijv. Kleinere oplopende verhoging). Tijdens de
lopende dosisbereikfase van het onderzoek zal het IDMC de gegevens bekijken die
zijn gepoold uit beide lage-dosis-cohorten (Cohort 1 en Cohort 3) of uit beide
hoge-dosis-cohorten (Cohort 2 en Cohort 4) om de effecten van dosis I en dosis
II te beoordelen. en helpen bij het informeren van aanbevelingen over studie
resultaten.

enrollment van individuele proefpersonen binnen een cohort wordt gescheiden
door minimaal 60 dagen om beoordeling van 30 dagen biomarker en
zenuwgeleidingsonderzoek (NCS) gegevens en 60 dagen veiligheidsgegevens
mogelijk te maken.
De dosisbereikcohorten zijn bedoeld om een **dosis te definiëren voor verdere
evaluatie in een uitgebreid, bevestigend cohort. De optimale dosis voor het
bevestigende cohort (die de doses die in de dosis-escalatiecohorten zijn getest
niet zal overschrijden) zal worden gekozen op basis van de beschikbare
veiligheid, verdraagbaarheid, biomarker en klinische gegevens die zijn
verzameld in de dosisbereikcohorten. Deze optimale dosis zal verder worden
gekarakteriseerd in het bevestigende cohort, waarin naar verwachting 12
proefpersonen zullen worden ingeschreven. Alle proefpersonen in de bevestigende
cohorten kunnen tegelijkertijd worden ingeschreven. Verwacht wordt dat een
geïntegreerde analyse van gepoolde gegevens van alle cohorten voldoende zal
zijn om conclusies te trekken over de veiligheid en werkzaamheid van PBKR03 bij
deze zeldzame ziekte

Om GALC effectiever af te leveren aan cellen in het CZS terwijl de procedure-gerelateerde morbiditeit tot een minimum wordt beperkt, is AAV-vectorafgifte in het CSF geëvalueerd. PBKR03 wordt toegediend via ICM-injectie

Samenvattend, wanneer de risico's van PBKR03-toediening worden vergeleken, is
het verwachte voordeel van correctie van de onderliggende pathofysiologie en
het verbeteren van het ontwikkelingspotentieel en de overleving wegen zwaarder
dan de mogelijke risico's die samenhangen met PBKR03 en onderzoeksprocedures,
allemaal vermeld in hoofdstuk 5.3.2 van het protocol