Bescherming tegen luchtweginfecties door analyse van humane moedermelk.

Probleemstelling: Luchtweginfecties vormen een van de grootste oorzaken van
ziektelast bij jonge kinderen. Uit recent onderzoek blijkt dat kinderen
hiertegen beter beschermd zijn indien zij borstvoeding ontvangen. Het
alternatief, babyvoeding, geeft niet de optimale bescherming aan deze kinderen.
Oplossing / onderzoeksdoel: In dit project hebben wij de ambitie om de factoren
te identificeren in moedermelk die een beschermend effect hebben tegen
luchtweginfecties. Op deze manier willen wij bijdragen aan de verbetering van
babyvoeding, zodat kinderen die geen borstvoeding ontvangen een zo goed
mogelijke immunologische ontwikkeling doormaken en beter beschermd zijn tegen
infecties. Tevens willen wij de factoren in moedermelk identificeren die een
beschermend effect hebben tegen allergieën.
Plan van aanpak: Dit zullen wij onderzoeken door een cohort op te zetten waarin
gezonde baby*s (n=1000) gedurende een jaar worden gevolgd. Gedurende deze
periode wordt de samenstelling van de moedermelk geanalyseerd op vier
tijdstippen (1w, 1m, 3m en 6m) terwijl continue data over luchtweginfecties en
allergieën bij het kind worden verzameld gedurende een jaar. Daarnaast wordt
speeksel van het kind verzameld bij 3 en 12 maanden oud om de ontwikkeling van
het immuunsysteem te bestuderen. De primaire uitkomst van PRIMA is
luchtweginfectie waarvoor medische hulp nodig is. Wij zullen de samenstelling
van de moedermelk vergelijken tussen kinderen met en zonder luchtweginfecties
waarvoor medische hulp nodig is (primaire uitkomst). Vervolgens zullen wij ook
onderzoeken hoe deze beschermende factoren de werking in vitro van immuun
cellen beïnvloeden. Voor 50 extra deelnemers zal de moedermelk specifiek
gebruikt worden voor onderzoek naar de rol van extracellulaire vesicles in de
beschermende werking van moedermelk, door middel van in vitro onderzoek met
immuun, lever en hersencellen. Ook zal de vesicle samenstelling en het effect
van melkverwerking onderzocht worden.
Ook zullen we in een kleine subgroep (N=20) aanvullende samples verzamelen
(cord blood, speeksel bij het kind, maternaal bloed en vruchtwater). Dit zullen
we doen om meer inzicht te verkrijgen in hoe de maternale immuniteit wordt
overgedragen in de moedermelk en wat het effect hiervan is. Dit doen we door in
een subgroep een maternaal bloedsample te verzamelen. Tevens kunnen de overige
samples (speeksel, cord blood en vruchtwater) gebruikt te worden om de invloed
van deze componenten op de immunologische ontwikkeling van het kind te
vergelijken. Verwachte impact: Door identificeren van factoren in moedermelk
die beschermen tegen luchtweginfecties, een van de meest voorkomende
aandoeningen op de zuigelingenleeftijd, verwachten we een bijdrage te leveren
aan inzicht van het werkingsmechanisme van moedermelk en het optimaliseren van
kunstvoeding voor zuigelingen. Door ook allergieën te bestuderen, hopen we ook
dat kinderen die flesvoeding krijgen minder vaak allergieën ontwikkelen.
Ook zullen we bij een sub-groep (N=250) deelnemende moeders aanvullend vragen
vier voedingsvragenlijsten in te vullen, en van hun kind eenmalig wat speeksel
en ontlasting te verzamelen. Hiermee onderzoeken we wat de invloed is van de
voeding van de moeder op hoe goed de borstvoeding het kind beschermt tegen de
ontwikkeling van luchtweginfecties en de ontwikkeling van allergieën. In de
laatste (tientallen) jaren wordt uit onderzoek steeds duidelijker dat de
voeding van de moeder invloed heeft op de borstvoeding samenstelling. Echter
zijn de uitgevoerde studies tot nu toe vaak met te kleine studiepopulaties
uitgevoerd, en verschillen de studies onderling teveel van studie-opzet om ze
goed te kunnen vergelijken in een meta-analyse. Als laatste is er m.n. nog niet
voldoende onderzoek gedaan om er conclusies uit te kunnen trekken.

Hoofddoelen: 1. Het identificeren van factoren in humane moedermelk (o.a.
voedingsbestanddelen, oligosachariden, vetten, (pathogeen specifieke)
antistoffen) die een beschermende werking hebben tegen luchtweginfecties bij
zuigelingen.
Nevendoelen:
1. Het onderliggende mechanisme onderzoeken van de factoren in humane
moedermelk die een beschermende werking hebben tegen luchtweginfecties bij
zuigelingen.
2. Het identificeren van factoren in humane moedermelk (o.a.
voedingsbestanddelen, oligosachariden, vetten, (pathogeen specifieke)
antistoffen) die een beschermende werking hebben tegen allergieën/eczeem bij
zuigelingen.
3. Het bestuderen van de samenhang over de tijd tussen voedingsbestanddelen in
moedermelk van dezelfde moeder.
4. Inzicht krijgen in de overdracht van de maternale immuniteit naar het kind
via vruchtwater, de placenta en moedermelk.
5. Het identificeren van het lange en korte termijn-effect van het maternale
dieet op de moedermelk samenstelling.
6. Het relateren van de korte en lange termijn-invloed van het maternale dieet
aan de klinische uitkomst luchtweginfecties en/of allergieën in het eerste
levensjaar.
7. Een hypothese af te leiden over potentiële mechanismes hoe de componenten,
waarvan de concentratie beïnvloedt wordt door het maternale dieet, beschermend
zijn tegen luchtweginfecties en/of allergieën in het eerste levensjaar.
8. Het identificeren van de associatie tussen de korte en lange termijn-invloed
van het maternale dieet op de microbiota compositie van een 3 maanden oud kind,
en de consequentie daarvan op het risico van de ontwikkeling van
luchtweginfecties en/of allergieën in het eerste levensjaar.
9. Het identificeren van het antistoffen repertoire en virale genoom in
speeksel samples van een 3 en 12 maanden oud kind.
10. Het relateren van het antistoffen repertoire, virale genoom en mogelijke
andere immuunmarkers in speekselsamples met de microbiota compositie in de
ontlasting, en hoe dit zich verhoudt tot het risico van het ontwikkelen van
luchtweginfecties en/of allergieën.
11. Inzicht krijgen in het effect van melk extracellulaire vesicles op de
ontwikkeling van de immuun-lever-hersenen as, de invloed van maternale factoren
op de vesicle samenstelling en het behoud van vesicle functionaliteit na
melkverwerking.

Het betreft een prospectief, observationeel cohort van 1000 gezonde moeder-kind
paren. Vanaf de geboorte volgen we de kinderen door om de 2 weken een
vragenlijst naar de ouders te sturen en om zo klinische gegevens te verzamelen
over de hoeveelheid (luchtweg)infecties die doorgemaakt zijn en om eventueel
ontwikkelende allergieën te kunnen registreren. Tegelijkertijd verzamelen we op
vier tijdstippen moedermelk: binnen 1 week na de bevalling en 1 maand, 3
maanden en 6 maanden na de bevalling. Door op deze tijdstippen een sample te
nemen, verwachten wij alle relevante melktypen te verzamelen. Na verzameling
zullen wij de melk tijdelijk opslaan voordat we dit analyseren. Vervolgens
zullen wij de klinische data met de gegevens uit het lab vergelijken om zo
gunstig melkprofielen te identificeren. Ouders worden gevraagd speeksel van hun
kind te verzamelen bij 3 en 12 maanden oud.
Ook zullen we in een kleine subgroep (N=20) aanvullende samples verzamelen
(cord blood, speeksel bij het kind, maternaal bloed en vruchtwater). Dit zullen
we doen om meer inzicht te verkrijgen in hoe de maternale immuniteit wordt
overgedragen in de moedermelk en wat het effect hiervan is. Dit doen we door in
een subgroep een maternaal bloedsample te verzamelen. Tevens kunnen de overige
samples (speeksel, cord blood en vruchtwater) gebruikt te worden om de invloed
van deze componenten op de immunologische ontwikkeling van het kind te
vergelijken.
Als laatste zullen we in een sub-groep (N=250) deelnemende moeders aanvullend
vragen 4 voedingsvragenlijsten in te vullen, en speeksel en ontlasting te
verzamelen van hun kind wanneer hij/zij 3 maanden oud is.

Naar onze inschatting zijn er weinig risico*s verbonden aan deelname aan de
studie. Wij verwachten geen risico*s bij het invullen van de vragenlijst en de
afgenomen melk is dermate klein dat het kind of de moeder hiervan geen hinder
van zal ondervinden. Wel is er een klein risico op complicaties van de
venapunctie bij de moeder. In zeldzame gevallen ontstaat er trombose,
extravasatie van bloed, blauwe plekken of hematomen na het verrichten van een
venapunctie. Aan het verzamelen van vruchtwater, speeksel, ontlasting en cord
blood zijn geen risico*s verbonden, daar dit op het navelstreng deel wordt
gedaan dat niet meer met het kind verbonden is (dus na het doornemen van de
navelstreng).