een proof-of-concept studie voor het mogelijke effect van deferipron bij patiënten met de ziekte van Pelizaeus-Merzbacher (PMD)

De ziekte van Pelizaeus-Merzbacher (PMD) is een ernstige aandoening van de
witte stof in de hersenen, veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert
voor proteolipide proteïne 1 (PLP1). Het is een X-gebonden aandoening,
vrouwelijke draagsters kunnen later in hun leven symptomatisch worden. Bij de
klassieke vorm van de ziekte is de motorische handicap ernstig: patiënten
kunnen niet zonder ondersteuning zitten.

Er zijn ernstige en mildere vormen van PMD, afhankelijk van de PLP1 mutatie.
Meestal ontwikkelen jongens met PMD een pendulaire nystagmus op de leeftijd van
enkele weken, vergelijkbaar met zuigelingen met aangeboren nystagmus. Kort
daarna wordt een vertraagde psychomotorische ontwikkeling duidelijk. De
zuigelingen vertonen axiale hypotonie met moeilijke hoofdbalans, titubatie,
overdreven spierrekkingsreflexen en een combinatie van ataxie en
extrapyramidale kenmerken. Nystagmus kan na verloop van tijd verbeteren of
zelfs verdwijnen. Atrofie van de oogzenuw komt vaak voor. Bij klassieke PMD
kunnen patiënten niet lopen en kunnen ze meestal niet zitten zonder
ondersteuning. Als ze actieve spraak ontwikkelen, is deze moeilijk te verstaan
**vanwege dysartrie. Leerproblemen of verstandelijke beperking komen vaak voor,
hoewel motorische stoornissen doorgaans meer uitgesproken zijn dan de
cognitieve beperkingen. Bij connatale PMD zijn de symptomen kort na de geboorte
duidelijk en omvatten vaak aangeboren stridor, voedingsproblemen en ernstige
hypotonie. De ontwikkeling is ernstiger afwijkend dan in de klassieke vorm, en
connatale PMD-patiënten leren niet zitten zonder ondersteuning of praten en
boeken weinig vooruitgang in hun ontwikkeling. Microcefalie komt vaak voor.
Transitionele PMD is zit qua ernst tussen de connatale en klassieke varianten.

Het klinische beloop bij PMD is chronisch. Tot in de late kinderjaren of vroege
adolescentie kunnen patiënten verbeteren en ook, zij het langzaam,
ontwikkelingsvooruitgang boeken. Vanaf deze leeftijd begint echter een langzame
achteruitgang, met een geleidelijke progressie van neurologische symptomen en
een langzame cognitieve achteruitgang. Opticusatrofie, indien nog niet
aanwezig, ontwikkelt zich. Hoewel moeilijk te voorspellen voor individuele
patiënten, is de levensverwachting lager en hangt deze af van de ernst van
neurologische gebreken en bijkomende complicaties. Connatale PMD-patiënten
overlijden vaak binnen het eerste decennium van hun leven, klassieke
PMD-patiënten in het tweede of derde decennium. Er is momenteel geen andere
behandeling voor PMD dan symptomatische behandeling. Symptomatische behandeling
is gericht op het voorkomen van contracturen, het zorgen voor voldoende voeding
(een gastrostomie wordt vaak noodzakelijk) en het behandelen van spasticiteit,
naast andere maatregelen om de algemene gezondheid te stabiliseren.

MRI bij patiënten met PMD toont hypomyelinisatie en is gekenmerkt door een
diffuus verhoogd signaal witte stof signaal op T2 gewogen MRI beelden. Toch
vertonen PMD-patiënten, wanneer ze sequentieel worden onderzocht middels MRI,
enige, zij het een zeer geringe vooruitgang van myelinisatie, zeker in de
eerste levensjaren. Deze vooruitgang is groter bij kinderen met mildere
PMD-vormen. De myelinisatie stopt dan en gaat niet verder vooruit. Bij oudere
patiënten wordt atrofie prominenter.

PLP1 bevindt zich op Xq22.2 en codeert voor het proteolipide 1-eiwit, dat
ongeveer de helft van al het myeline-eiwit uitmaakt. Er zijn verschillende
genetische defecten die PLP1 beïnvloeden bij PMD-patiënten. Meestal is het
PLP1-gen gedupliceerd. Missense-mutaties komen minder vaak voor en kunnen,
afhankelijk van de mutatie, tot een nog ernstiger ziektebeeld leiden.
Genotype-fenotype-correlaties zijn bekend voor de meeste PLP1 varianten, hoewel
enige klinische heterogeniteit bij patiënten met veel voorkomende genetische
veranderingen definitieve karakterisering moeilijk maakt. Symptomen correleren
niet met duplicatiegrootte, maar met de hoogte van het aantal kopieën.
Missense-mutaties zijn geassocieerd met het volledige spectrum van
PLP1-geassocieerde aandoeningen. Alle genetische defecten leiden tot het
mislukken van de rijping van de oligodendrocytenlijn en hierdoor gebrek aan
myelinisatie en vervolgens axonale schade.

Er zijn verschillende muismodellen voor PMD, waaronder Jimpy-muizen, die een
ernstige puntmutatie in intron 4 herbergen. Deze variant leidt tot overlijden
voor de leeftijd van 28 dagen. Dit model is een goed model voor de menselijke
ziekte en weerspiegelt een ernstig myeline-tekort als gevolg van de vroege dood
van oligodendrocyten. Er is ook een muismodel voor PLP1-duplicatie. Deze
muismodellen zijn goed gekarakteriseerd.

Onlangs is aangetoond dat ijzerstapeling kan bijdragen aan de pathogenese van
PMD. Dit werd bestudeerd met behulp van patiënt-afgeleide geïnduceerde
pluripotente stamcellen (iPSC's) en gen-gecorrigeerde isogene cellen.
PLP1-mutante, iPSC-afgeleide oligodendrocytvoorlopers (OPC's) ontwikkelden zich
normaal tot het pre-myeliniserende stadium, maar ondergingen vervolgens
apoptose. Onverwachts werden UPR- en ER-stresspaden niet geactiveerd en werd
het mutante eiwit wel naar het celmembraan getransporteerd. Mutante OPC's
vertoonden vooral ernstige lipide oxidatieve stress, abnormaal ijzermetabolisme
en gevoeligheid voor extracellulair ijzer. Gen-gecorrigeerde OPC's waren
daarentegen ongevoelig voor ijzer. Opmerkelijk is dat farmacologische
ijzerchelatiebehandeling met ijzerchelatie in vitro mutante OPC's heeft gered.
Systemische toediening van deferipron, een ijzerchelator die de
bloed-hersenbarriere penetreert, verminderde de letaliteit van jimpy muizen op
P28 en ook de apoptose van oligodendrocyten in het corpus callosum.

Deferipron (3-hydroxy-1,2-dimethyl-4 (1H) -pyridon) is geregistreerd in de
Verenigde Staten en Europa voor de behandeling van ijzerstapeling bij
patiënten> 6 jaar met thalassemie major wanneer de huidige chelatietherapie
gecontraindiceerd of onvoldoende is. Deferipron in combinatie met een andere
chelator is geïndiceerd bij patiënten met thalassemie major wanneer
monotherapie met een ijzerchelator niet effectief is, of wanneer preventie of
behandeling van levensbedreigende gevolgen van ijzerstapeling (voornamelijk
stapeling in de hartspier) een snelle of intensieve correctie rechtvaardigt.
Deferipron is in behandelonderzoeken gebruikt bij patiënten (kinderen en
volwassenen) met verschillende neurologische aandoeningen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511968-81-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Onderzoek naar effect van deferiprone bij kinderen met de ziekte van
Pelizaeus-Merzbacher

Dit is een open-label, niet-gerandomiseerde exploratieve studie met een
historische controlegroep om te evalueren
(1) de werkzaamheid op de motorische functie bij patiënten met PMD
(2) mogelijke belangrijke gunstige effecten van deferipron op kwantitatieve
MRI-parameters die relevant zijn voor de integriteit van witte stof in de
hersenen en VEP / AEP en
(3) de relatie tussen deferipron en mogelijk werkzaamheidsgerelateerde
biomarkers in een verkennende analyse.

Patiënten met genetisch bewezen PMD en een MRI van de hersenen die compatibel
is met de diagnose, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze
connatale of klassieke PMD hebben en bij screening tussen de 6 maanden en 8
jaar oud zijn. Voor een meer gedetailleerde vergelijking zullen historische
controles zoveel mogelijk worden gematcht met de onderzoekspopulatie op basis
van de leeftijd bij het begin van de ziekte, de duur van de ziekte bij aanvang
van het onderzoek en de categorie van de ernst van de ziekte op basis van het
genotype van de patiënt.
Het onderzoek zal bestaan **uit een screeningsperiode van 1 tot 3 dagen,
gevolgd door een open-label, niet-gerandomiseerde behandelperiode van 1 jaar.
Na deze periode zal deferipron off-label worden voorgeschreven aan die
patiënten die het onderzoek willen voortzetten totdat alle patiënten ten minste
1 jaar deferipron hebben gebruikt.
Een doelwit van 5 (-10) patiënten is gepland om deferipron-behandeling te
krijgen met een dosis van 25 mg / kg / dag. Deferipron wordt toegediend als
drank in 2 dagelijkse doses ('s ochtends en' s avonds) en als aanvulling op de
gebruikelijke standaardbehandeling.
De totale onderzoeksduur is afhankelijk van de tijd die nodig is om het
geplande aantal patiënten te rekruteren. Dit is naar verwachting 1 jaar.

Het onderzoek wordt uitgevoerd in een multicenter setting (locaties VUmc en AMC
van Amsterdam UMC) in Amsterdam, Nederland).

toedienen van studiemedicatie (deferiprone drank) 25 mg/kg/d in 2 giften

Op basis van (1) het effect van deferipron op PMD-oligodendrocyten in vitro en
(2) resultaten van eerdere studies met deferipron in een mutant muismodel dat
representatief is voor de menselijke vorm van PMD, is het mogelijk dat
deferipron de verschijnselen van PMD bij patiënten verbetert.
Aangezien bij alle klassieke en connatale PMD-patiënten de ziekte snel na
geboorte begint, kan de huidige studie niet worden uitgevoerd zonder deelname
van patiënten die tot deze groep (kinderen) behoren. De sterkste gunstige
effecten van deferipron op het neurologische fenotype zullen naar verwachting
optreden bij kinderen met een ernstige ziekte, vroeg in het ziekteverloop,
wanneer neuronen en axonen nog relatief intact zijn.

Naast de tweemaal daagse inname van deferipron, omvatten extra onderzoeken:
• Regelmatige (elke 3 maanden) controlebezoeken aan de locatie (VU medisch
centrum; VUmc) voor lichamelijk en neurologisch onderzoek, motorische
functiebeoordeling, temperatuur-, bloeddruk- en hartslagmetingen en bloedafname
(volledig bloedbeeld, ijzerparameters, zink).
• Beoordeling motorische functie door fysiotherapeut op dag -10 tot 0, 180 en
365 inclusief videodocumentatie.
• EEG-registratie op dag -10 tot 0, 180 en 365.
• MRI-scans van de hersenen (op dag 0 en dag 365). De MRI-procedures vinden
plaats onder oppervlakkige anesthesie, gericht op spontane ademhaling. Bij VUmc
zijn jaarlijkse MRI-scans onder oppervlakkige anesthesie reguliere praktijk
voor patiënten met een leukodystrofie, waaronder PMD.
• Wekelijkse capillaire bloedafname voor volledig bloedbeeld. Capillaire
bloedafname is ook nodig als kinderen koorts hebben> 38 graden C.
• CSF en bloedafname voor biomarkeranalyse wanneer het kind onder narcose is
voor MRI.
• Huidbiopt (2 mm diameter) voor fibroblastkweken wanneer het kind onder
narcose is voor zijn eerste MRI (als er nog geen fibroblasten beschikbaar zijn).
• Tweejaarlijkse beoordelingen (door middel van standaardvragenlijsten en
schalen) van kwaliteit van leven en handicap.

Samenvattend: gezien de ernst van de ziekte met (1) slechte kwaliteit van leven
en ernstige invaliditeit van PMD-patiënten, (2) het ontbreken van effectieve
behandelingsopties, (3) preklinisch bewijs dat deferipron PMD kan verbeteren,
(4) ) de bewezen veiligheid ervan bij kinderen, inclusief zuigelingen, en
volwassenen met hematologische aandoeningen, en (5) de afwezigheid van risico's
gerelateerd aan het bepalen van de onderzoeksparameters versus
standaardprocedures weegt de potentiële waarde van dit onderzoek voor
toekomstige PMD-patiënten op tegen de risico's en lasten voor deelnemende
PMD-patiënten.