Fase III multicenter open label gerandomiseerd onderzoek van asciminib tabletten in vergelijking met een door de onderzoeker gekozen TKI bij patiënten met een pas vastgestelde Philadelphiachromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie in de chronische fase (studie CABL001J12301)

Ondanks de geboekte vooruitgang bij de behandeling van chronische myeloïde
leukemie (CML) door de introductie van tyrosine-kinase inhibitors (TKIs),
ontstaan bij vele patiënten na 2 of meer TKIs problemen met de
verdraagbaarheid. Verder blijft het aantal resistentiegevallen tijdens latere
behandellijnen hoog (zie protocol pagina 21, punt 1.1.2).
Asciminib (ABL001) is een nieuwe experimentele behandeling die speciaal gericht
is de myristoylbindplaats van het BSR-ABL1 eiwit (STAMP). Als STAMP inhibitor
zou asciminib kunnen helpen bij de aanpak van de resistentie en
verdraagbaarheidsproblemen bij TKIs. Asciminib is in onderzoek voor de
behandeling van patiënten met CML (zie protocol pagina 22, punt 1.2.1).
Uit resultaten na 24 weken behandeling in een fase III studie bij patiënten met
Philadelphia chromosoompositieve CML in de chronische fase die tevoren
behandeld waren met minimaal 2 TKIs bleek dat asciminib de major molecular
response rate bijna verdubbelde in vergelijking met bosutinib (25.5% versus
13.2%). De complete cytogenetische respons na 24 weeks was 40.5% voor asciminib
en 24.2% voor bosutinib. Veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens (graad >=3
AEs, stoppen van de behandeling vanwege AEs, dosisreductie of -onderbreking
vanwege AEs) waren gunstiger voor de asciminib arm (zie protocol pagina 24,
punt 1.2.2.2).
De EMA heeft in 2020 de orphanstatus toegekend aan asciminib. De FDA heeft in
2021 de breakthrough therapy designation (versnelde ontwikkeling en
beoordeling) toegekend voor volwassenen met Philadelphia chromosoompositieve
CML in de chronische fase.

Het doel van deze pivotal study is de vergelijking van de werkzaamheid van
asciminib met die van BCR-ABL1 TKIs, zoals imatinib, nilotinib, dasatinib en
bosutinib bij volwassenen met pas vastgestelde Philadelphia chromosoompositieve
CML in de chronische fase.

Primair:
Vergelijking van de werkzaamheid van asciminib in vergelijking met een door de
onderzoeker gekozen TKI met betrekking tot het percentage patiënten met een
major molecular response in week 48.
Vergelijking van de werkzaamheid van asciminib in vergelijking met een door de
onderzoeker gekozen TKI, binnen het stratum van patiënten met imatinib als de
voor randomisatie gekozen TKI, met betrekking tot het percentage patiënten met
een major molecular response in week 48.

Secondair:
Vergelijking van de werkzaamheid van asciminib in vergelijking met een door de
onderzoeker gekozen TKI met betrekking tot het percentage patiënten met een
major molecular response in week 96.
Vergelijking van de werkzaamheid van asciminib in vergelijking met een door de
onderzoeker gekozen TKI, binnen het stratum van patiënten met imatinib als de
voor randomisatie gekozen TKI, met betrekking tot het percentage patiënten met
een major molecular response in week 96.

Fase III multicenter open-label gerandomiseerde (1:1) studie, die is opgezet
voor de vergelijking van de werkzaamheid van asciminib tabletten 80 mg 1 keer
per dag in vergelijking met een door de onderzoeker gekozen TKI bij patiënten
met pas vastgestelde Philadelphia chromosoompositieve CML in de chronische
fase. Het door de onderzoeker gekozen TKI is een van de volgende behandelopties
voor de eerstelijns behandeling van CML in de chronische fase:
• Imatinib tabletten 400 mg 1 keer per dag.
• Nilotinib capsules 300 mg 2 keer per dag.
• Dasatinib tabletten 100 mg 1 keer per dag.
• Bosutinib tabletten 400 mg 1 keer per dag.
Dosisescalatie van asciminib of nilotinib is niet toegestaan. Dosisescalatie
van de andere door de onderzoeker gekozen TKIs is toegestaan (zie
protocolpagina 52).
Onderzoeksbehandeling tot einde studie (5 jaar na de eerste visite van de
laatste patiënt) of therapiefalen, ziekteprogressie, onvoldoende
verdraagbaarheid of de beslissing van onderzoeker of proefpersoon.
In geval van vervroegde beëindiging: vervolg voor overleving tot einde studie.

Behandeling met asciminib in vergelijking met imatinib, nilotinib, dasatinib of bosutinib.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie. Eerste studie bij de mens.
Belasting:
• Bezoeken: screening, week 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 en elke 12 weken daarna,
einde studie.
• Lichamelijk onderzoek: elk bezoek.
• Bloedafnames: elk bezoek, nuchter, 15-60 ml bloed per keer.
• Zwangerschapstest: maandelijks in bloed (in urine als bloed test niet
haalbaar).
• ECG: screening, week 1 (2x), 2 (4x), 4 (4x), 10, 12, 48, 96, einde studie.
• Beenmergbiopsie: <=1x.
• Vragenlijsten: PRO-CTCAE en FACIT GP5 (thuis) wekelijks gedurende eerste 6
maanden, daarna maandelijks. QLQ-C30, QLQ-CML24 en EQ-5D-5L 8 bezoeken in
totaal.

Optioneel:
• Bloedafname voor farmacogenetisch onderzoek (6 ml).