Primair:Evalueren van de werkzaamheid van PTC923 bij het verlagen van de fenylalaninewaarden (Phe) in het bloed bij onderzoeksdeelnemers met fenylketonurie (PKU), gemeten door de gemiddelde verandering in de Phe-waarden in het bloed vanaf de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Eiwit- en aminozuurmetabolismestoornissen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire effectiviteitsmeting zal bestaan uit de vermindering van de
Phe-waarden in het bloed bij onderzoeksdeelnemers met PKU, gemeten aan de hand
van de gemiddelde verandering in Phe-waarden vanaf de baseline tot en met week
5 en 6 in deel 2 (d.w.z. het gemiddelde van de periode van 2 weken bij de
doeldosis van de dubbelblinde behandeling). De Phe-waarden in het bloed bij de
baseline zijn het gemiddelde van de Phe-waarden in het bloed op dag -1 en dag
1.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire werkzaamheidseindpunten zijn het percentage onderzoeksdeelnemers
met Phe-waarden van >= 600 µmol/l bij de baseline die Phe-waarden van < 600 µmol/
l bereiken aan het einde van de dubbelblinde behandelingsperiode en de
verandering ten opzichte van de baseline in gemiddelde Phe-waarden in het bloed
bij elk PTC923-doseringsniveau (d.w.z. elke periode van 2 weken in deel 2).
Veiligheidseindpunten:
De veiligheid en verdraagbaarheid van PTC923, gemeten aan de hand van de ernst
van en het aantal door de behandeling ontstane bijwerkingen (TEAE's,
treatment-emergent adverse events), klinische laboratoriumtesten, vitale
functies, lichamelijk onderzoek en elektrocardiogrammen (ECG's) zullen worden
vergeleken met placebo.
Farmacokinetische eindpunten:
Afhankelijk van het aantal verkregen bloedmonsters kunnen de volgende
PK-parameters van sepiapterine en BH4 voor een bepaalde onderzoeksdeelnemer
worden berekend met behulp van niet-compartimentele methoden: Cmax, Tmax, T1/2,
oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot 24 uur
(AUC0-24u), oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot
oneindig (AUC0-inf), schijnbare totale klaring van het geneesmiddel uit plasma
na orale toediening (CL/F), en schijnbaar verdelingsvolume tijdens de terminale
fase na niet-intraveneuze toediening (Vz/F).
Bovendien wordt, afhankelijk van het aantal verzamelde bloedmonsters en de
demografie van de onderzoeksdeelnemers, een PK-populatieanalyse uitgevoerd met
alle in het onderzoek verzamelde PK-monsters, om de PK van sepiapterine en BH4
verder te karakteriseren, om mogelijke bronnen van PK-variabiliteit, zoals
leeftijd, te onderzoeken en om het verband tussen blootstelling en respons te
onderzoeken.
Het verkennende werkzaamheidseindpunt is de verandering ten opzichte van de
baseline in Tyr in het bloed, waaronder de Phe:Tyr-ratio.
Achtergrond van het onderzoek
Fenylketonurie (PKU) is een autosomaal-recessieve aangeboren
stofwisselingsafwijking die wordt gekenmerkt door tekort aan het enzym
fenylalaninehydroxylase (PAH), dat fenylalanine (Phe)metaboliseert. Genmutaties
van PAH resulteren in een verminderde katalytische activiteit die leidt tot
hyperfenylalaninemie (HPA). Hoge concentraties van Phe zijn giftig voor de
hersenen en worden geassocieerd met cognitieve stoornissen, geheugenstoornissen
en kunnen leiden tot psychiatrische en gedragsproblemen. Indien onbehandeld,
kan een ernstige en onomkeerbare verstandelijke beperking optreden.
Fenylketonurie wordt bij de geboorte gediagnosticeerd met de bijna universele
adoptie van screening op pasgeborenen. Fenylketonurie komt voor bij alle
etnische groepen en de incidentie ervan varieert wereldwijd sterk, maar wordt
geschat bij ongeveer 1 op de 23930 geboorten.
Momenteel is er geen remedie voor PKU. De eerste behandeling bestaat uit een
snelle instelling van een stringent dieet met Phe beperking aangevuld met
speciaal ontworpen medische voedingsmiddelen. Dieetcontrole wordt beschouwd als
de standaardzorg (SoC). De beperking van proteïne vereist uitsluiting van
natuurlijk voedsel zoals vlees, vis, melk, kaas, brood, noten en vele andere
gangbare voedingsmiddelen. Zelfs de inname van groenten is beperkt.
Het succes van dieetcontrole brengt echter hoge persoonlijke kosten met zich
mee voor de getroffen personen en hun families. Naleving van een restrictief
dieet en Phe-monitoring kan moeilijk zijn voor oudere kinderen, adolescenten en
volwassenen en er wordt aangenomen dat de dieetlast niet verbetert met de
leeftijd. Levenslang beheer van Phe-niveaus is van cruciaal belang om
neurocognitieve achteruitgang en andere comorbiditeiten te voorkomen.
Synthetische tetrahydrobiopterine (BH4) (bijv. Sapropterinedihydrochloride) is
in de handel verkrijgbaar als een goedgekeurd medicijn voor de behandeling van
HPA bij PKU. Internationale experts concludeerden echter dat de meeste mensen
met PKU weinig of geen baat hebben bij sapropterinedihydrochloride, en bewijs
voor klinische verbeteringen op de lange termijn ontbraken.
Ze concludeerden verder dat *nieuwe medicijnen nodig zijn welke veilig,
doeltreffend en voor een groter deel van de mensen met PKU beschikbaar zijn*.
PALYNZIQ (pegvaliase-pqpz) is een commercieel verkrijgbaar product dat onlangs
is goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met PKU (van 16 jaar
en ouder in de Europese Unie [EU]) die onvoldoende gecontroleerde
bloed-Phe-concentraties hebben (bloed-Phe-waarden hoger dan 600 µmol/l) ondanks
eerdere behandeling met beschikbare behandelingsopties, waaronder sapropterine.
Hoewel het effectief is bij het verlagen van de Phe-waarden in het bloed tot
<600 µmol/ /l, is een dagelijkse injectie vereist en ondervonden patiënten in
klinische studies significante bijwerkingen van de behandeling met PALYNZIQ
(bijv. anafylactische reactie, overgevoeligheid, enz.) PALYNZIQ is niet
geïndiceerd voor patiënten <= 18 jaar in de Verenigde Staten en <= 16 jaar in de
EU, en beantwoordt daarom niet aan de onvervulde behoefte aan nieuwe medicijnen
die veilig en werkzaam zijn voor kinderen en adolescenten.
PTC923 is een nieuwe moleculaire entiteit en synthetische vorm van
sepiapterine. Sepiapterine dient als een substraat voor de novo synthese van
BH4 via de pterine-route, waardoor sepiapterin een natuurlijk voorkomende
precursor voor BH4 is. Tetrahydrobiopterine is een essentiële cofactor voor
enzymen, waaronder PAH en tyrosine (Tyr) hydroxylase. Na orale toediening wordt
PTC923 snel intracellulair omgezet in BH4, de natuurlijke cofactor van PAH, en
is bedoeld om BH4 te herstellen tot fysiologische niveaus bij patiënten die
geen endogeen BH4 hebben, BH4-waarden te verhogen bij patiënten met lagere
fysiologische niveaus van BH4 dan normaal, of het chaperonne-effect op PAH bij
PAH-deficiënte patiënten versterken door farmacologische BH4-spiegels te
verstrekken, terwijl ook de thermische stabiliteit van PAH direct wordt
verbeterd.
De studie PTC923-MD-003-PKU is een fase 3-onderzoek om de werkzaamheid van
PTC923 te beoordelen bij het verlagen van de Phe-waarden in het bloed bij
personen met PKU. Verwacht wordt dat een grotere afname van Phe zal worden
waargenomen bij personen met PKU die PTC923 krijgen dan bij personen die
placebo krijgen. Deze fase 3-studie is bedoeld om de registratie van PTC923
voor personen met PKU te ondersteunen.
Doel van het onderzoek
Primair:
Evalueren van de werkzaamheid van PTC923 bij het verlagen van de
fenylalaninewaarden (Phe) in het bloed bij onderzoeksdeelnemers met
fenylketonurie (PKU), gemeten door de gemiddelde verandering in de Phe-waarden
in het bloed vanaf de baseline tot week 5 en 6 (d.w.z. het gemiddelde van elke
respectieve behandelingsdosis gedurende een periode van 2 weken van
dubbelblinde behandeling).
Secundair:
• Evalueren van het gedeelte percentage onderzoeksdeelnemers met Phe-waarden
van >= 600 µmol/l bij de baseline die Phe-waarden bereiken van < 600 µmol/l aan
het einde van de dubbelblinde behandelingsperiode.
• Evalueren van het effect van de dosisrespons van PTC923 op de verlaging van
de Phe-waarden in het bloed bij onderzoeksdeelnemers met PKU.
• Evalueren van de farmacokinetiek (PK) van PTC923 bij onderzoeksdeelnemers met
PKU.
• Beoordelen van de veiligheid van PTC923 bij onderzoeksdeelnemers met PKU.
Verkennende doelstellingen:
• Evalueren van veranderingen in tyrosine (Tyr) in het bloed in de loop van de
tijd, waaronder de Phe:Tyr-verhouding.
Onderzoeksopzet
Studie PTC923-MD-003-PKU is een fase 3, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek
waarin PTC923 plus SoC vergeleken wordt met placebo plus SoC. De standaardzorg
(SoC) bij PKU is een Phe-beperkt dieet.
De studie is bestaat uit 2 delen en duurt in totaal 122 dagen.
Tijdens deel 1 (de open-label responsiviteitstest) zullen proefpersonen met PKU
worden geïncludeerd en gedurende 14 dagen PTC923 ontvangen om proefpersonen te
identificeren met een reductie van >=15% vanaf baseline in bloed Phe-waarden.
De proefpersonen krijgen gedurende 14 dagen de volgende doses PTC923:
- Proefpersonen van 0 tot <6 maanden oud - 7,5 mg/kg
- Proefpersonen van 6 tot <12 maanden oud - 15 mg/kg
- Proefpersonen van 12 maanden tot <2 jaar oud - 30 mg/kg
- Proefpersonen >=2 jaar - 60 mg/kg
Proefpersonen die <15% reductie ervaren in bloed Phe-waarden worden
geclassificeerd als niet-reagerend. Voor deze proefpersonen wordt een visite
voor vroegtijdige beëindiging ingepland (ETV) (op of tussen dag 28 en dag 35 na
de laatste dosis).
Proefpersonen <2 jaar die >=15% verlaging van de Phe-spiegels in het bloed
hebben, wordt de optie aangeboden om direct te worden geïncludeerd in een
open-label vervolgonderzoek.
PTC923-responsieve proefpersonen >=2 jaar oud zullen worden geïncludeerd in deel
2.
Deel 2 (dubbelblind, gerandomiseerd (1:1), placebo gecontroleerd):
Proefpersonen in de PTC923-behandelarm krijgen:
- PTC923 20 mg/kg dagelijks gedurende 14 dagen,
- PTC923 40 mg/kg dagelijks gedurende 14 dagen en
- PTC923 60 mg/kg dagelijks gedurende 14 dagen.
Aangezien de dosering op het gewicht is gebaseerd en om de blindering te
behouden, zullen proefpersonen in de placebo-arm equivalente hoeveelheden
placebo krijgen die overeenkomen met de dosisverhoging van 20 naar 40 naar 60
mg/kg in de PTC923-behandelarm.
Na 6 weken behandeling met PTC923 of placebo krijgen proefpersonen de
mogelijkheid om deel te nemen aan een open-label vervolgonderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
PTC923 is een poeder voor oraal gebruik en zal vóór toediening worden gesuspendeerd in water of appelsap. In deel 1 (open label) van de studie krijgen de proefpersonen gedurende 2 weken eenmaal daags PTC923: - Proefpersonen van 0 tot <6 maanden oud - 7,5 mg/kg - Proefpersonen van 6 tot <12 maanden oud - 15 mg/kg - Proefpersonen van 12 maanden tot <2 jaar oud - 30 mg/kg - Proefpersonen >=2 jaar - 60 mg/kg In deel 2 (dubbelblinde, gerandomiseerd) van de studie krijgen de proefpersonen: - PTC923 20 mg/kg dagelijks gedurende 14 dagen, - PTC923 40 mg/kg dagelijks gedurende 14 dagen en - PTC923 60 mg/kg dagelijks gedurende 14 dagen. Aangezien de dosering op het gewicht is gebaseerd en om de blindering te behouden, zullen proefpersonen in de placebo-arm equivalente hoeveelheden placebo krijgen die overeenkomen met de dosisverhoging van 20 naar 40 naar 60 mg/kg in de PTC923-behandelarm.
Inschatting van belasting en risico
Momenteel is er geen remedie voor PKU. De eerste behandeling bestaat uit een
snelle instelling van een stringent dieet met Phe beperking aangevuld met
speciaal ontworpen medische voedingsmiddelen. Dieetcontrole wordt beschouwd als
de standaardzorg (SoC).
De studie PTC923-MD-003-PKU is een fase 3-onderzoek om de werkzaamheid van
PTC923 te beoordelen bij het verlagen van de Phe-waarden in het bloed bij
personen met PKU. Verwacht wordt dat een grotere afname van Phe zal worden
waargenomen bij personen met PKU die PTC923 krijgen dan bij personen die
placebo krijgen.
PTC923 wordt geleverd als poeder welke gemengd wordt met water of appelsap.
Bijwerkingen van PTC923 zijn: : Obstipatie, diarree, buikpijn, overgeven,
winderigheid, maagklachten, verergering van gastro-intestinale refluxziekte,
pijnlijke menstruatie, vermoeidheid, verminderde eetlust, conjunctivitis,
hoofdpijn, duizeligheid, uitslag, piepende ademhaling en moeite met ademhalen,
flauwvallen, verhoogde hartslag, zweten, zwelling rondom mond, keel en ogen
Risico*s studiehandelingen:
- Bloedafnames kunnen pijn, blauwe plekken, ontsteking en zwelling van de ader,
bloedinkjes of een infectie op de prikplaats veroorzaken.
- ECG: Huidreacties door de pads kunnen optreden, zoals roodheid, jeuk of
ongemak. Enig haarverlies kan in verband worden gebracht met de lijm op de
plekken van de ECG-pads.
De volgende procedures worden uitgevoerd:
- Meting van vitale functies, deel 1 - dag 1, deel 2 - dag 1 en 42 en bij het
bezoek voor vroegtijdige beëindiging (deel 1 en 2 - dag 1 voor en na de dosis);
- lichamelijk onderzoek bij screening, deel 1 - dag 1, deel 2 - dag 1 en 42 en
bij het bezoek Vroegtijdige beëindiging;
- ECG bij deel 1 - dag 1, deel 2 - dag 42 en bezoek voor vroegtijdige
beëindiging. Voor proefpersonen in de PK-substudie zullen ECGs ook worden
uitgevoerd op deel 1 - dag 1 op 2, 4, 6 en 8 uur na de dosis;
- Vragenlijsten in te vullen op dag 1 van deel 2: PKU Quality of Life (personen
vanaf 6 jaar) en EQ-5D (personen vanaf 3 jaar).
- Bloedafname veneus: bij screening, deel 1- dag 1, deel 2 - dag 1 en 42 of
bezoek vroegtijdige beëindiging.
Op de volgende tijdstippen zullen bloedmonsters worden verzameld voor
PK-analyse van proefpersonen die deelnemen aan PK-substudie: Bij proefpersonen
>= 2 jaar, worden monsters verzameld op dag 1 van deel 1 (pre-dosering en 0,5,
1, 2, 4, 6, 8 en 24 uur na de dosis).
In deel 2 (alle leeftijden) zullen monsters worden verzameld predosis en 4 uur
na dosis op dag 1 (), dag 14 , dag 28, Dag 42.
Voor proefpersonen die deelnemen aan de PK-substudie, zullen op alle
tijdstippen aanvullende Phe- en Tyr-bloedmonsters uit de PK-monsters worden
verzameld voorafgaand aan de plasma-oogst in deel 1.
- Dried blood spot (vingerprik) voor deelnemer <2 jaar: 1x bij screening, 8x
en/of 4x in deel 1 en 11x in deel 2.
- Dried blood spot (vingerprik) voor deelnemer >= 2 jaar <12 jaar: 1x en/of 3x
(washout periode) bij screening, 8x en/of 8x (PK-substudie) in deel 1, 11x in
deel 2
Dried blood spot (vingerprik) voor deelfnemer >= 12 jaar: 1x en/of 3x (washout
periode) bij screening, 8x en/of 8x (PK substudie) in deel 1, 11x in deel 2
De proefpersonen of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon zal
worden gevraagd om elke week een 3-daags dieetdagboek bij te houden tijdens de
studie, dat elke week door het personeel van het studiecentrum zal worden
verzameld voor beoordeling door een diëtist.
Publiek
Corporate Court 100
South Plainfield NJ 07080
US
Wetenschappelijk
Corporate Court 100
South Plainfield NJ 07080
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Geïnformeerde toestemming en instemming (indien nodig, naar het inzicht van
de onderzoeker [d.w.z. voor kinderen en/of onderzoeksdeelnemers die als gevolg
van ziekte een geestelijke beperking hebben]) met toestemming van de
ouder(s)/wettelijk voogd
2. Mannelijke of vrouwelijke onderzoeksdeelnemers van alle leeftijden
3. Ongecontroleerde Phe-waarden in het bloed >= 360 µmol/l bij huidige therapie
op enig tijdens screening en ongecontroleerde Phe-waarde in bloed >=360 mol/L
bij huidige therapie wanneer het gemiddelde wordt genomen van de 3 meest
recente Phe-waarden uit de medische geschiedenis van de proefpersoon (inclusief
de screeningwaarde)
4. Klinische diagnose van PKU met hyperfenylalaninemie (HPA), gedocumenteerd
door een medische voorgeschiedenis van ten minste twee metingen van de Phe in
het bloed van >= 600 µmol/l
5. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve
zwangerschapstest hebben en instemmen met onthouding of het gebruik van ten
minste één van de volgende zeer effectieve vormen van anticonceptie (met een
faalpercentage van < 1% per jaar bij consequent en correct gebruik):
• Gecombineerde (met oestrogeen en progestageen) hormonale anticonceptie die
samenhangt met remming van de ovulatie:
* Oraal
* Intravaginaal
* Transdermaal
• Hormonale anticonceptie met een progestageen die samenhangt met remming van
de ovulatie:
* Oraal
* Injecteerbaar
* Implanteerbaar
• Intra-uterien hulpmiddel (spiraal)
• Intra-uterien hormoonafgiftesysteem (hormoonspiraal)
• bilaterale eileidersocclusie
• Gevasectomeerde partner met bevestigde azoöspermie
De zeer effectieve vorm van anticonceptie of onthouding moet worden voortgezet
gedurende de duur van het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksmiddel.
Alle vrouwen worden beschouwd als in staat om kinderen te krijgen, tenzij ze
postmenopauzaal zijn (ten minste 12 maanden aaneengesloten zonder menstruatie
in de betreffende leeftijdsgroep zonder een andere bekende of vermoede oorzaak)
of permanent chirurgisch gesteriliseerd zijn (bijv. hysterectomie, bilaterale
salpingectomie, bilaterale oöforectomie).
6. Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden en die
geen vasectomie hebben ondergaan, moeten ermee instemmen een barrièremethode
voor anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 90 dagen na de
laatste dosis onderzoeksmiddel. Mannen mogen tijdens deze periode ook geen
sperma doneren.
Mannen die zich onthouden van geslachtsgemeenschap hoeven geen
anticonceptiemethode te gebruiken, tenzij ze seksueel actief worden. Mannen die
een vasectomie hebben gehad hoeven geen anticonceptiemethode te gebruiken als
er ten minste 16 weken verstreken zijn na de ingreep.
7. Bereid zijn en in staat zijn om te voldoen aan het protocol en de
onderzoeksprocedures
8. Bereid zijn om het huidige dieet ongewijzigd voort te zetten tijdens de
deelname aan het onderzoek
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Betrokkene is naar de mening van de onderzoeker niet bereid of in staat om
aan de eisen van het onderzoek te voldoen
2. Gastro-intestinale aandoeningen (zoals prikkelbare darmsyndroom,
inflammatoire darmziekten, chronische gastritis en peptische ulcera) die de
absorptie van het onderzoeksmiddel kunnen beïnvloeden
3. Voorgeschiedenis van een maagoperatie, waaronder Roux-en-Y gastric bypass,
antrectomie met vagotomie, of gastrectomie
4. Het niet kunnen verdragen van orale medicatie
5. Voorgeschiedenis van allergieën of bijwerkingen van synthetisch BH4 of
sepiapterine
6. Huidige deelname aan een ander onderzoek naar een experimenteel geneesmiddel
of gebruik van een experimenteel middel binnen 30 dagen voorafgaand aan de
screening
7. Een klinisch significante laboratoriumafwijking zoals vastgesteld door de
onderzoeker. In het algemeen moet elke laboratoriumwaarde van de screening en
de chemie- en hematologiepanels van de baseline binnen de grenzen van het
normale laboratoriumreferentiebereik vallen, tenzij de onderzoeker deze niet
klinisch significant acht
8. Een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft of een vrouw die zwanger wil
worden
9. Ernstige neuropsychiatrische ziekte (bijv. zware depressie) die momenteel
niet onder medische controle staat en die naar de mening van de onderzoeker of
de opdrachtgever het vermogen van de onderzoeksdeelnemer om aan het onderzoek
deel te nemen zou aantasten of het risico van deelname voor die
onderzoeksdeelnemer zou vergroten
10. Medische voorgeschiedenis en/of bewijs van een nierinsufficiëntie en/of
nieraandoening inclusief matige/ernstige nierinsufficiëntie) glomerulaire
filtratiesnelheid [GFR] <60 ml/min) en/of onder behandeling van een nefroloog
11. Elk afwijkend lichamelijk onderzoek en/of afwijkende laboratoriumresultaten
die wijzen op tekenen of symptomen van een nierziekte, waaronder berekende GFR
<60 ml/min/1,73m2.
Bij personen van >= 18 jaar moet de Modification of Diet in Renal Disease
Equation worden gebruikt om de GFR te bepalen.
Bij personen van < 18 jaar moet de Bedside Schwartz Equation worden gebruikt om
de GFR te bepalen.
12. Noodzaak van gelijktijdige behandeling met een geneesmiddel waarvan bekend
is dat het de foliumzuursynthese remt (bijv. methotrexaat)
13. Bevestigde diagnose van primaire BH4 tekort als bewijs van biallele
pathogene mutaties in 6-pyruvoyltetrahydropterinesynthase, recessief
GTP-cyclohydrolase I, sepiapterine-reductase, chinoïde
dihydropteridine-reductase of pterine-4-alfacarbinolamine dehydratase genen
14. Grote operatie in de laatste 90 dagen voor de screening
15. Gelijktijdige behandeling met BH4-suppletie (bijv.
sapropterinedihydrochloride, KUVAN) of pegvaliase- pqpz (PALYNZIQ)
16. Niet bereid tot washout van BH4-suppletie (bijv.
sapropterinedihydrochloride, KUVAN) of pegvaliase- pqpz (PALYNZIQ)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-000474-29-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05099640 |
| CCMO | NL77504.042.22 |