Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) voor exposure-therapie resistente obsessieve-compulsieve stoornis - TETRO - een multicenter-behandelstudie

Een obsessieve-compulsieve stoornis (OCS) is een ernstige en invaliderende
mentale stoornis met een levensprevalentie van 2% (Ruscio et al. 2010). De
ziekte kenmerkt zich door obsessies en compulsies en is geassocieerd met
substantiële comorbiditeit en morbiditeit (Stein et al. 2019). Obsessies zijn
repetitieve en persisterende gedachten, beelden, impulsen of impulsen die
intrusief en ongewild zijn, en gewoonlijk geassocieerd met angst. Compulsies
zijn repetitieve gedragingen of mentale handelingen, waarvan individuen het
gevoel hebben dat zij deze moeten uitvoeren als reactie op een obsessie. 50%
van de patiënten ervaart initiële symptomen al gedurende de kindertijd.
Ongeveer 50% van de patiënten behandeld volgens de richtlijn (exposure
behandeling met/zonder medicatie) laat geen volledige respons zien, wat
resulteert in chroniciteit en verslechtering op het gebied van sociale
contacten, educatie en werk. Disability adjusted life years (DALY) voor OCS
bedragen 32,684 in Europa (ratio 7.9 per 10.000 DALYs, Witchen et al. 2011). In
de VS, was de grootste factor van de totale kosten veroorzaakt door OCD (74%)
het verlies van productiviteit en niet de zorgkosten (DuPont et al. 1995);
Nederlandse data laten zien dat verloren productiviteitskosten veroorzaakt door
verscheidene mentale stoornissen ongeveer 85% zijn van de totale kosten (Smith
et al. 2006). Doel met deze studie is om de kloof die tussen de
standaardbehandelingen (exposure-behandeling met/zonder medicatie) aan de ene
kant en invasieve, eindstadium behandelingen (hersenchirurgie) aan de andere
kant bestaat, te dichten, daarbij gebruikmakend van een non-invasief
alternatief: repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS). Ondanks
bewezen effectiviteit (Zhou et al. 2017; Rehn et al 2018) wordt rTMS voor OCS
niet vergoed door de Nederlandse zorgverzekeraars, terwijl rTMS voor depressie
wel al wordt vergoed. Als de kosteneffectiviteit wordt bewezen dan zal dit
leiden tot het toevoegen van rTMS als verzekerde zorg voor patiënten met OCS.

Standaardbehandeling en richtlijnen
De eerste keuze behandeling voor OCD is exposure behandeling met respons
preventie (ERP) met een effect size van 1.33 (Ost et al. 2015). Het gebruik van
op selectieve serotonine heropname remmers (SSRI*s) is het farmacologische
alternatief, alhoewel minder effectief en relatief ongunstig op de lange
termijn. Voor OCS worden hoge doseringen gebruikt in vergelijking met andere
angststoornissen of depressie. Dit wordt geassocieerd met meer drop-out door
bijwerkingen.
Wisselen naar clomipramine (tricyclisch antidepressivum) of het toevoegen van
een antipsychoticum zijn verder veelvuldig gebruikte farmacologische
strategieën voor ERP- en SSRI-resistente patiënten, ten koste van bijwerkingen
die hiermee gepaard gaan. Het toegevoegde effect van clomipramine of
antipsychotica bij ERP is echter beperkt (Foa et al. 2005; Simpson et al.
2013), terwijl ERP wel significant toegevoegde waarde heeft bij patenten die al
gebruik maken van serotonerge of antipsychotische medicatie (Simpson et al.
2008/2013). Hersenchirurgie, in de vorm van diepe hersenstimulatie (DBS) of
door middel van laesies, is een laatste behandeloptie, die gereserveerd is voor
de meest extreme behandel-resistente casuïstiek (<1%). Dit laat zien dat er een
enorme kloof is tussen de 50% van de patenten die geholpen worden door
standaardtherapie (ERP met/of zonder serotonerg antidepressivum) en de 1% die
DBS/neurochirurgische behandeling krijgen.

Bestaand bewijs van effectiviteit, standaardbehandeling
SSRI*s hebben een klein tot medium effect (gewogen standaardverschil 3.21;
effectgrootte d=0.43) in OCS (Soomro et al. 2008), het risico op terugval na
staken van medicatie is hoog (Batelaan et al. 2017) en non-respons kan
plaatsvinden nadat patiënten opnieuw op hetzelfde antidepressivum worden
ingesteld (Bosman et al. 2018). Toevoegen van een antipsychoticum heeft een
vergelijkbaar effect (gemiddelde gewogen verschil 2.34; effectgrootte d=0.4),
waarbij slechts 1/3 van de patiënten met SSRI-resistente OCS een klinisch
betekenisvol effect laten zien (Vaele et al. 2014; Bloch et al. 2006).
Antipsychotica geven serieuze bijwerkingen (e.g. gewichtstoename en metabole
disregulatie). Binnen een kleine selecte groep patiënten met ernstige
refractaire OCD (<1%) heeft 30-50% baat bij hersenchirurgie (Hamani et al.
2014). Mogelijke bijwerkingen zijn intracerebrale bloedingen/infectie,
epilepsie, vermoeidheid, geheugenproblemen, prikkelbaarheid en ontremming
(Luyten et al. 2016).

De te onderzoeken interventie, rTMS
Non-invasieve neuromodulatie met rTMS is bij OCS op verschillende
hersengebieden gebruikt (Zhou et al. 2017; REhn et al. 2018). De parameters van
deze studies variëren (hoog- vs. laagfrequent, % motor drempelwaarde in rust,
aantal/ frequentie van sessies). Tot recent werd rTMS bij de meeste studies
ingezet als monotherapie. We verwachten betere resultaten als rTMS gebruikt
wordt als adjuvante behandeling naast ERP (zoals nu ook in de praktijk gebeurt
in lopende experimentele rTMS studies). Daarom stellen we hierbij voor om
gebruik te maken van laagfrequente rTMS gericht op de pre-SMA in combinatie met
ERP.

Bestaand bewijs van effectiviteit, rTMS
RTMS als monotherapie heeft laten zien effectief te zijn voor OCS, waarbij
recente meta-analyses een effect size van 0.71 (Zhou et al. 2017) en 0.79 (Rehn
et al. 2018) laten zien vergeleken met sham stimulatie. Het is onbekend wat de
toegevoegde waarde is van rTMS boven op het effect van alleen ERP.

Geanticipeerde kosteneffectiviteit:
Er bestaan geen internationale studies die de kosteneffectiviteit van rTMS in
de behandeling van OCS beschrijven. Echter, OCS heeft een vergelijkbare
zorglast als depressie (Skapinakis et al. 2016) en de behandelingen voor
depressie en OCS zijn vergelijkbaar (e.g. SSRI*s, CGT en rTMS). Voor depressie
zijn er drie kosteneffectiviteit studies die concludeerden dat rTMS als
behandeling voor depressie kosteneffectief is na een enkele mislukte
behandeling met een antidepressivum (Voigt et al. 2017; Simpson et al. 2009) en
overtreft antidepressiva na twee niet effectieve behandelingen met
antidepressiva (Nguyen et al. 2015). TMS is dus een kosteneffectieve
behandeling voor depressieve patiënten die onvoldoende baat hebben gehad bij
antidepressieve farmacotherapie en relatief tot de huidige standaardbehandeling
mag een significante besparing van kosten verwacht worden.
Alhoewel ingeschat wordt dat rTMS duurder is dan de huidige zorg op de korte
termijn, verwachten we dat de nieuwe interventie zal resulteren in hogere
herstelpercentages en een betere kwaliteit van leven dan de huidige zorg. De
verwachting is dat dit zal leiden tot verminderde duur van OCS-behandeling en
verbetering op het gebied van sociale contacten, educatie en werk, wat weer zal
leiden tot verminderde zorgkosten en verlies van productiviteit op de lange
termijn. In sommige gevallen zal de TMS-behandeling het dure en invasieve
alternatief (hersenchirurgie/DBS) vervangen. Zo samengenomen, verwachten we dat
de nieuwe interventie kosteneffectief zal zijn in vergelijking tot de huidige
behandelingen.

Toegevoegde waarde:
De voorgestelde behandeling heeft als doel om de kloof te dichten tussen
standaardbehandeling (ERP met/zonder medicatie) en invasieve laatste fase
behandelstrategieën (neurochirurgie). De grootste toegevoegde waarde zal de
reductie van de chroniciteit van OCS zijn. Dit resulteert in verminderde
morbiditeit, verbeterde kwaliteit van leven, verbetering op het gebied van
sociale contacten, educatie en werk en verminderde zorgkosten en
productiviteitsvermindering voor de maatschappij.
Tot slot zal het de demoralisatie, bij patiënten en therapeuten die met
moeilijk behandelbare OCS-klachten te maken krijgen, verminderen.

Tot slot wordt ook het effect van de behandeling op de hersenen onderzocht
m.b.v. bloedbiomarkers en een pre-post MRI vergelijking.

Ons doel is om de kloof tussen de 50% van de patiënten die baat hebben bij
standaardtherapie en de 1% van de patiënten die chirurgie ondergaan, te dichten
door een non-invasief alternatief toe te voegen: repetitieve transcraniële
magnetische stimulatie (rTMS) om de effecten van ERP te versterken. We zullen
de toegevoegde waarde van 1HZ rTMS gericht op de pre-SMA (in vergelijking tot
sham rTMS) in combinatie met ERP onderzoeken bij OCS-patiënten die niet of
onvoldoende respons laten zien op ERP (losstaand of gecombineerd met
medicatie).

Ons voorstel is een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd,
sham-gecontroleerd rTMS trial, om hiermee de effectiviteit aan te tonen van
1Hz, rTMS gericht op de pre-SMA als adjuvante behandeling naast ERP bij
patiënten met OCS die onvoldoende respons laten zien op ERP (losstaand of
gecombineerd met medicatie).

PICOT:
Populatie: 250 volwassenen (18 jaar en ouder), patiënten met behandelresistente
OCS
Interventie: 20 (of 24 of 28) sessies 1-Hz rTMS gericht op de pre-SMA gevolgd
door intensieve ERP.
Comparator (vergelijker): sham-rTMS met ERP
Outcomes (uitkomsten): pre-post gestandaardiseerd gemiddeld verschil in
OCS-symptomen (gemeten met de Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale - Y-BOCS),
vergeleken met de sham conditie.
Tijdsduur: We zullen de effecten van de behandeling voor de start en meteen na
de behandeling (i.e. 5, 6 of 7 weken), en na 3, 6 en 12 maanden follow-up
meten.

Dit is een tweearmig gerandomiseerd onderzoek met controles (RCT) met een
actieve adjuvante rTMS behandeling gecombineerd met ERP; voor de controle
conditie wordt gebruik gemaakt van sham rTMS gecombineerd met ERP. Duur van de
behandeling is variabel en is afhankelijk van de klinische verbetering (zie
interventie) en zal bestaan uit 20, 24 of 28 gecombineerde rTMS-ERP sessies.
Patiënten zullen een baseline structurele en functionele MRI-scan ondergaan,
voor het lokaliseren van het TMS-doelgebied met behulp van neuronavigatie en
voor analyses die mogelijk respons en relaps voorspellen. RTMS zal single-blind
worden toegepast, omdat de uitvoerder van de TMS niet geblindeerd kan zijn bij
het bedienen van de TMS spoel; patiënten, ERP therapeuten en klinische
beoordelaars zullen geblindeerd blijven ten aanzien van de behandelcondities
gedurende de behandeling en de follow-up. Uitkomstmaten zullen worden verzameld
voor de behandeling, meteen na de behandeling en 3, 6 en 12 maanden na de
behandeling. Geselecteerde uitkomstmaten zullen wekelijks worden gemeten (zie
uitkomsten).

Behandeling zal bestaan uit bijna dagelijkse (4 dagen per week) rTMS sessies meteen gevolgd door een ERP sessie van 90 minuten. Dit heeft al logistiek voordeel dat een gemiste behandeling eventueel nog binnen dezelfde week ingehaald kan worden. De behandeling volgt een adaptief design, waarbij een minimum van 20 sessies wordt aangeboden aan alle patiënten met daarna de mogelijkheid tot verlenging met 4 of 8 sessies voor patiënten die nog steeds verbetering laten zien en/of gemotiveerd zijn om met hun behandeling verder te gaan voor een optimaal effect. De wekelijkse verbetering wordt gemeten gedurende de behandeling door wekelijks de YBOCS af te nemen om zo een score te krijgen die de ernst reflecteert na elke 4 individuele sessies. Na 5 weken van gecombineerde behandeling, zullen patiënten waarbij klachten twee opeenvolgende weken in remissie zijn gegaan (YBOCS <=12) stoppen met de behandeling; patiënten die aan het eind van week 5 partiële behandelrespons laten zien, gedefinieerd als >=25% verbetering op de YBOCS-score (Mataix-Cols et al. 2016), zullen, als zij gemotiveerd zijn, nog een week kunnen doorgaan met de behandeling (week 6); patiënten die nog geen (partiele) respons laten zien maar wel het gevoel hebben dat zij nog kunnen profiteren van behandeling zullen ook doorgaan. Patiënten die verslechterd zijn tijdens de behandeling zullen stoppen. Aan het eind van week 6 zullen we opnieuw de voortgang monitoren volgens dezelfde criteria, waarbij patiënten die nog steeds constante (partiële) respons laten zien de kans krijgen om nog een zevende week van behandeling te krijgen, wat neerkomt op een maximum van 28 sessies per deelnemer. Dit design zorgt ervoor dat patiënten die een langzaam herstel laten zien over een langere periode hun behandeleffect kunnen maximaliseren; en zo wordt het langzame lineaire effect van herhaalde rTMS sessies dat geobserveerd is in patiënten met OCD, die nog steeds verbeteren na 20 sessies (Donse et al. 2018, Mantovani et al. 2010) meegenomen. De beslissing over (dis)continuatie zal gebaseerd worden op shared decision making; als er twijfel is zal de casus besproken worden in de wekelijkse indicatie en behandeling vergadering. Eerdere meta-analyses laten tegenstrijdige en niet eenduidige resultaten zien over de effectiviteit van verschillende stimulatie doelwitten in OCS (Berlim et al. 2013, Rehn et al. 2018, Zhou et al. 2017) We baseren onze beslissing over de stimulatie locatie, intensiteit, duur en frequentie van de behandeling op aanbevelingen uit internationale richtlijnen en naar aanleiding van de meta-analyse die we hebben gedaan (Fitzsimmons et al., in preparation). Behandeling zal dus bestaan uit laagfrequente (1-Hz) rTMS gericht op het pre-supplementaire motorgebied (pre-SMA) direct gevolgd door ERP, terwijl patiënten ofwel geen medicatie gebruiken of op een stabiele dosering zitten. rTMS parameters De intensiteit van de stimulatie zal 110% van de motor drempelwaarde in rust zijn, wat vastgesteld wordt met EMG-registratie van de eerste dorsale interossale spier tijdens handmatige single-pulse toediening door getrainde onderzoekers. De rustmotordrempelwaarde is gedefinieerd door 2 motorisch opgewekte potentialen van tenminste 50µV peak-to-peak amplitude in een serie van 4 opeenvolgende single-pulse stimulaties. Om veranderingen in de motordrempelwaarde gedurende behandelingen te meten zullen we de beoordeling van de motordrempelwaarde na 2 en 4 weken van behandeling herhalen. In de verum rTMS conditie, zullen we 1500 continue 1-HZ pulsen richten op de pre-SMA, i.e. 25 minuten van stimulatie onder neuronavigatie. Deze protocollen zorgen ervoor dat wij een maximaal stimulerend effect kunnen behalen terwijl de gepubliceerde internationale veiligheidsrichtlijnen in acht genomen worden (Rossi et al. 2009). De controlegroep zal 4 dagen per week sham-rTMS (met een sham-spoel) toegediend krijgen, gevolgd door ERP (medicatie vrij of ingesteld op stabiele dosering voor tenminste 8 weken) vergelijkbaar met de andere behandelgroep. Sham-rTMS heeft ineffectieve intensiteit om de hersenen te stimuleren, waarbij wel de sensatie op de hoofdhuid behouden wordt en wordt daarom beschouwd als nulbehandeling, waarbij mogelijke klinische respons in deze groep veroorzaakt zou kunnen worden door de ERP. De locatie van de sham-behandeling zal hetzelfde zijn als de behandellocatie, i.e. pre-SMA, om verdere blindering van de patiënten voor de behandelconditie te garanderen. TMS spoel plaatsing en neuronavigatie. Precisie en specificiteit van de rTMS interventie zal worden vastgesteld en behouden gedurende behandeling door neuronavigatie (Sack et al. 2009), beschikbaar in alle deelnemende centra. De neuronavigatie procedure vereist het gebruik van een hoge resolutie T1 MRI scan. De neuronavigatie registreert het hoofd van de patiënt nadat zichtbare landmarks op het hoofd van de patiënt en landmarks op de MRI ook geregistreerd zijn. Dit zorgt voor stereotactische plaatsing van het centrum van de stimulatie spoel op een vooraf geïdentificeerd doelwit. Het gebruik van neuronavigatie software zorgt er ook voor dat de locatie van elke pulsatie van de stimulatie gedurende de behandeling opgenomen kan worden, wat ervoor zorgt dat de coil opnieuw ingesteld kan worden tijdens de behandeling mocht dit noodzakelijk zijn. Dit is ook nuttig voor post-hoc verificatie van de precieze stimulatie locatie van de individuele MRI-scans in native space, en op groepsniveau in standard space. De precieze stimulatie locatie zal daardoor ook beschikbaar zijn voor gebruik in post-hoc analyses van behandeleffectiviteit. Tot slot zullen de neuronavigatie opnames gebruikt worden om de spoel te herpositioneren tussen opeenvolgende behandelingen met minimale tijdsinvestering. Het gebruik van neuronavigatie leidt ertoe dat de spoel met millimeter precisie en resolutie op de stimulatielocatie geplaatst kan worden. De positionering van de TMS spel op de schedel zal gebaseerd worden op het EEG 10-20 coördinaat systeem. Parallel hieraan zullen we drie alternatieve individuele MRI-gebaseerde pre-SMA coördinaten bepalen: 1) Vooraf bepaalde coördinaten in standard space afgeleid van fMRI activatie studies in groepen waarbij de pre-SMA geactiveerd wordt. Dit groepsdoelwit zal dan voor elke individuele patiënt omgezet worden naar de respectievelijke native space. Waarbij voor de omzetting gebruikt gemaakt wordt van de conversie matrix van native naar standard space. Gebaseerd op de literatuur, zal het vooraf bepaalde coördinaat in standard space voor de pre-SMA zijn: x=-4, y-14, z-58 (Norman et al. 2019; Picard & Strick. 2001). 2) Coördinaat in de pre-SMA met de sterkte anticorrelatie met de amygdala gedurende resting state MRI. 3) Coördinaat in de pre-SMA met de sterkste anticorrelatie met de amygdala gedurende emotionele verwerking (symptoom provocatie taak). Dit geeft ons de mogelijkheid om post-hoc de optimale geïndividualiseerde op MRI gebaseerde coördinaten te vergelijken met de coördinaten die tijdens het onderzoek gestimuleerd zijn (de actuele coördinaten), om zo het succes van de behandeling te relateren aan de stimulatie locatie (afstand tussen actuele en optimale coördinaten). Deze aanpak heeft als doel ons te informeren over de toegevoegde waarde van neuronavigatie met behulp van op MRI gebaseerde geïndividualiseerde doelen versus technieken waar geen neuronavigatie voor nodig is. Dit is relevant voor verder gebruik in de klinische praktijk. Voorwaarden voor de TMS en neuronavigatie apparaten: Voor deze studie zullen we gebruikmaken van CE-gecertificeerde apparatuur met vergelijkbare puls vormen en puls breedte om een acceptabele graad van standaardisatie te behalen. Systemen die gebruik maken van bifasische TMS pulsen en een puls breedte tussen 280-330 μs zijn acceptabel ( hieronder vallen de Magstim (330 μs), MagVenture (280 μs) en Deymed DuoMag (280 μs) systemen). Alle systemen zullen uitgerust moeten worden met een MEP onderdeel om de motordrempelwaarde te kwantificeren. Voor de placebo conditie zullen >passieve> placebo spoelen gebruikt worden, i.e. spoelen die er identiek aan de stimulatie spoelen uitzien, maar uitgerust zijn met een ingebouwde metalen plaat die effectief de actieve stimulatie blokkeert terwijl de mechanische sensatie op de hoofdhuid aanwezig blijft Deze placebo spoelen zijn beschikbaar voor eerdergenoemde systemen. Voor neuronavigatie zijn verscheidene systemen en aanpakken. Voor deze studie zullen we alleen CE-gecertificeerde systemen includeren die een plaatsing van de spoel bereiken door frameloze stereotaxie, gestuurd door een infrarood uitzendende en ontvangende stereoscopische camera. Beschikbare setups in de deelnemende centra zijn Brainsight (Brainbox Ltd, UK) en TMSnavigator (Localite, Germany).

Patiënten zullen een minimum van 20 en een maximum van 28 sessies rTMS krijgen
(30 minuten per sessie) als adjuvante behandeling naast ERP (90 minuten per
sessie), 4 dagen per week voor 5 (tot 7) weken). Voorafgaand aan de behandeling
en direct na behandeling zullen zij een MRI krijgen (maximaal 1 uur). Tevens
zal voorafgaand aan behandeling, direct volgend op behandeling en bij 3 maanden
follow-up bloed afgenomen worden. Screening is 20 minuten, baseline beoordeling
kost een halve dag (4 uur). Er zal ook nog een beoordeling van ongeveer 1 uur
plaatsvinden voorafgaand aan behandeling, wekelijks gedurende behandeling en na
de behandeling.

Voordelen experimentele groep: Ernst van OCS-symptomen zal vermoedelijk afnemen
Voordelen sham groep: Ernst van OCS-symptomen (en comorbide affectieve)
symptomen zal waarschijnlijk afnemen, zelfs in deze groep, mogelijk door het
intensieve ERP programma (4 dagen per week).
Risico*s experimentele groep: rTMS-gerelateerde bijwerkingen, zie
*bijwerkingen*.
Risico*s sham groep: risico op suboptimaal behandeleffect, vanwege het feit dat
zij alleen intensieve ERP krijgen.

Bijwerkingen rTMS:
TMS wordt beschouwd als veilig en over het algemeen goed tolereerbaar. Als de
internationale veiligheidsrichtlijnen (Rossi et al. 2021) worden gevolgd, is
het risico om een epileptisch insult te induceren extreem laag.
Gehoorbescherming wordt gerealiseerd door het dragen van oordoppen gedurende
stimulatie. Mogelijke negatieve gevolgen van TMS zijn veelvuldig genoemd maar
een gevalideerde checklist om bijwerkingen te monitoren en kwantificeren
bestaat niet. We hebben recent een pilotstudie gedaan met als doel om de
mogelijke bijwerkingen van rTMS behandeling voor OCS systematisch te
objectiveren, waarbij we gebruik maken van een in-house vragenlijst (op dit
moment gebruikt in een lopend proof-of-concept RCT voor OCS als onderdeel van
het VIDI-project van OA van den Heuvel. Deze vragenlijst is driedelig, waarbij
bijwerkingen, gedurende, kort na en een aantal dagen na een rTMS-behandeling
worden gemonitord. We zien dat bijwerkingen, of gebeurtenissen die gelijktijdig
voorkomen, tijdens behandeling van OCS-patiënten zeldzaam zijn, en vooral
bestaan uit hoofdpijn, lokale pijn aan de hoofdhuid en slaperigheid. Frequentie
en hevigheid van de bijwerkingen variëren enorm tussen subjecten, en
bijwerkingen hebben nog niet geleid tot terugtrekken uit eerdere trials door
deelnemers.