Een open-label multicenter fase 2-studie naar de klinische veiligheid van het implantaat EndoArt® bij proefpersonen met chronisch hoornvliesoedeem

Het hoornvlies is een heldere, transparante, koepelvormige structuur die het
voorste deel van de ogen bedekt. Een volwassen hoornvlies is ongeveer 0,5
millimeter dik in het midden. Het bestaat uit vijf grote lagen, namelijk het
epitheel, Bowman's membraan, stroma, Descemet's membraan en endotheel.
Het hoornvlies behoudt een vochtevenwicht dat zorgt voor een optimale
lichttransmissie om de gezichtsscherpte te vergemakkelijken. Dit wordt bereikt
door het actief pompen van vloeistof door de hoornvlies endotheellaag. Wanneer
endotheelcellen gewond raken, begint vocht zich op te hopen in het hoornvlies
stroma, wat resulteert in hoornvliesoedeem wat leidt tot slechtziendheid en
indien onbehandeld, bulleuze keratopathie en pijn. Oorzaken van
hoornvliesoedeem zijn iatrogene intra-operatieve schade aan de endotheellaag,
meestal als gevolg van staaroperaties, Fuchs' dystrofie, hoornvliesinfectie,
glaucoom met significant verhoogde IOP en trauma.
Een primair symptoom van hoornvliesoedeem is wazig zien. Het individu met
hoornvliesoedeem kan ook halo's of regenbogen zien rond straatlantaarns,
koplampen en andere felle lichten 's nachts. Naarmate het hoornvliesoedeem
vordert, kan het de epitheliale hoornlaag aantasten, wat resulteert in bullae.
Deze kunnen scheuren en pijnlijk worden, gevoeligheid voor licht veroorzaken en
het risico op gezichtsbedreigende infecties verhogen.
Hoornvliesblindheid is wereldwijd een belangrijke oorzaak van gezichtsverlies,
waarbij vaak een hoornvliestransplantatie (keratoplastie) nodig is voor de
behandeling. In ontwikkelde landen zijn hoornvliestransplantaties met
gedeeltelijke dikte nu de meest uitgevoerde hoornvliestransplantaties geworden,
waarbij endotheelkeratoplastie de meest voorkomende is. Hoewel er de
afgelopen twee decennia vooruitgang is geboekt op het gebied van
endotheelkeratoplastie, zijn er nog steeds verschillende kwesties die moeten
worden overwonnen.
EyeYon medical heeft het EndoArt® (Artificial Endothelial Layer) implantaat
ontwikkeld, een permanent implantaat. Het EndoArt® apparaat is geïndiceerd voor
gebruik als endotheel keratoprothese-apparaat en is speciaal ontworpen voor de
vervanging van de endotheelcellaag van het hoornvlies die disfunctioneel is
geworden. Met de ontwikkeling van endotheel keratoplastietechnieken kunnen
chirurgen nu alleen de zieke endotheellaag van het hoornvlies verwijderen en de
laag vervangen door donorweefsel, waardoor de gezonde delen van het hoornvlies
intact blijven. De meest voorkomende soorten endotheel keratoplastie procedures
zijn Descemet's Stripping Endothelial Keratoplasty (DSEK) en Descemet's
Membrane Endothelial Keratoplasty (DMEK).
Het EndoArt® apparaat is bevestigd aan het achterste hoornvliesoppervlak,
waardoor de overdracht van waterige humor in het hoornvlies wordt belemmerd en
chronisch hoornvliesoedeem wordt verminderd. Het apparaat is ontworpen om te
dienen als een alternatief voor posterieure lamellaire keratoplastie (PLK) bij
het verlichten van hoornvliesoedeem en het verbeteren van de helderheid van het
hoornvlies. Zoals bij PLK wordt gedaan, kan een deel van het achterste
hoornvlies worden verwijderd voordat het implantaat in het weefsel wordt
ingebracht zoals in DSEK of DMEK. EndoArt® wordt geïmplanteerd met behulp van
een enkele hechting voor een betere positionering met of zonder een
Descemetorhexis.
EndoArt® is bedoeld voor de behandeling van gezichtsverlies in verband met
corneadecompensatie secundair aan endotheelschade en disfunctie. Bovendien is
de technologie ontworpen om hardnekkig hoornvliesoedeem op een effectievere
manier te behandelen dan de huidige zorgstandaard ("SOC"), waarbij donorweefsel
wordt gebruikt.
De reden voor het blokkeren van het achterste oppervlak van het hoornvlies kwam
van klinische observatie en sporadische literatuurgegevens die aantonen dat
hoornvliezen van ogen met siliconenolie in de voorste kamer meestal transparant
zijn, ondanks een zeer laag endotheliale telling. Naast deze observaties voerde
Dolman C in 1967 een succesvol klinisch onderzoek uit bij 22 patiënten met
chronisch hoornvliesoedeem. In deze studie werd het endotheel vervangen door
een alloplastisch materiaal (siliciumlaag) en bevestigd met hechtingen om het
hardnekkige hoornvliesoedeem aan te pakken. Hechtingen bleken echter zeer
uitdagend te zijn bij het hechten aan hoornvliesimplantaten.
Volgens een JAMA-rapport wachten momenteel ongeveer 13 miljoen mensen in de
wereld op hoornvliesweefsel. Het proces van het oogsten van het weefsel en het
verwerken ervan om endotheelkeratoplastie te passen, is ingewikkeld. Het
geoogste weefsel moet worden voorbereid en opgeslagen in speciale
omstandigheden en moet binnen 14 dagen worden geïmplanteerd. De EndoArt® als
synthetisch, niet-immunogeen apparaat, heeft een langere houdbaarheid dan
donorweefsel en vereist geen speciale opslag- of transportomstandigheden. De
behandeling zal dus direct beschikbaar zijn voor patiënten zonder te wachten op
donorweefsel. De geschatte wachttijd is 6,5 maanden in landen die als
zelfvoorzienend worden beschouwd. Voor de andere landen met een onevenwicht
tussen vraag en aanbod van hoornvliestransplantaties krijgen de meeste
patiënten nooit een transplantaat, waardoor een berekening van de wachttijd
wordt voorkomen.9 Bovendien elimineert EndoArt® de inherente variabiliteit,
evenals de gevoeligheid van inheems weefsel voor beschadiging of verslechtering
tijdens het oogsten en de overdracht. Een synthetisch product kan de
doeltreffendheid verbeteren, zowel door de populatie uit te breiden die
effectief kan worden behandeld als door een reproduceerbaar, stabiel product te
bieden dat niet onderhevig is aan afbraak tijdens het transport voorafgaand aan
implantatie.
EndoArt®, een synthetisch implantaat, heeft het potentieel om het
afstotingspercentage van het implantaat aanzienlijk te verminderen of te
elimineren en de postoperatieve follow-upzorg te vereenvoudigen die nodig is,
in vergelijking met zowel endotheeltransplantatie als hoornvliestransplantatie
van volledige dikte. Volgens verschillende rapporten resulteert 10-30% van de
DMEK-gevallen in het losmaken van de ent in de vroege postoperatieve fase.
Bovendien, in het geval van 2-3 keer, donor endotheel afwijzing extra
implantatie is het meest waarschijnlijk opnieuw te falen. EndoArt®, als
synthetisch apparaat, kan opnieuw worden bevestigd met een kleine voorste kamer
re-bubbling procedure en in het geval van falen om welke reden dan ook het
implantaat is relatief ongecompliceerd te verwijderen. Bovendien kan, indien
gewenst, vervanging met een nieuw apparaat op elk moment worden bereikt dat de
chirurg vindt dat vervanging moet plaatsvinden.
Een van de meest verstorende aspecten van EndoArt® is de beschikbaarheid van de
kant-en-klare omdat het een synthetisch, niet-immunogeen apparaat is. Het heeft
een houdbaarheid van 5 jaar en vereist geen speciale opslag- of
transportomstandigheden. Bovendien wordt de EndoArt® geïmplanteerd op een
manier die bekend is bij de meeste oogheelkundige chirurgen (d.w.z. een kleine
incisie cataractoperatie) en maakt gebruik van een relatief niet-gecompliceerde
procedure om te explanteren en te vervangen als dat nodig is.
De bovenstaande potentiële voordelen rechtvaardigen het voorgestelde onderzoek
gericht op de klinische veiligheid en werkzaamheid van de EndoArt®. Het
EndoArt® implantaat, als alternatief voor het disfunctionele menselijke
hoornvlies endotheel, vertegenwoordigt een grote vooruitgang ineffectiviteit
voor de behandeling van resulterend hoornvliesoedeem.
Deze post-market studie is bedoeld om gegevens te verzamelen en te evalueren op
basis van het gebruik van de EndoArt® met als doel de veiligheid en prestaties,
inclusief het klinische voordeel, van de EndoArt® gedurende de verwachte
levensduur te bevestigen; onbekende bijwerkingen te identificeren en de
vastgestelde bijwerkingen en contra-indicaties te monitoren en ervoor te zorgen
dat de baten-risicoverhouding blijft worden aanvaard.
Bibliografie in paragraaf 17

5.1 Evaluatie van de resultaten van preklinische tests
De EndoArt® heeft preklinische tests ondergaan om de prestaties van het
apparaat te garanderen volgens gepubliceerde normen en richtlijnen, indien
beschikbaar. Deze tests omvatten mechanische evaluatie van het apparaat,
biocompatibiliteit en optische tests. Het apparaat heeft deze tests met succes
doorstaan. De tests die op de EndoArt® worden uitgevoerd, worden gedetailleerd
beschreven in de onderzoekersbrochure bij dit klinisch onderzoeksplan.

Evaluatie van de Dierstudies
Het bedrijf heeft ook in-vivo testen uitgevoerd bij dieren om de veiligheid en
prestaties van EndoArt® verder te karakteriseren.
Tot op heden zijn 17 dieren (konijnen en varkens) geïmplanteerd met EndoArt®
voor verschillende follow-upperioden (tot 12 maanden). De procedure was in alle
gevallen succesvol zonder proceduregerelateerde bijwerkingen. De bijwerkingen
die zich tijdens de follow-upperiode voordeden, waren ofwel
niet-apparaatgerelateerd of na het opnieuw borrelen, waarschijnlijk als gevolg
van beperking van het diermodel. Geconcludeerd kan worden dat de EndoArt®
veilig is na implantatie op het hoornvlies van konijnen of varkens. De
veiligheid werd aangetoond door de afwezigheid van een ontstekingsreactie of
een andere weefselrespons op het geïmplanteerde apparaat bij zowel klinisch als
histopathologisch onderzoek. Er was geen grote bijwerking.
Gedetailleerde onderzoeksresultaten worden gepresenteerd in de begeleidende IB.

Evaluatie van tussentijdse klinische onderzoeksresultaten
Up-to-date, de EndoArt® werd geïmplanteerd tijdens een wereldwijde multisite
klinische studie bij 24 proefpersonen (20 onder de FIH-studie, 1 onder de
FIH-studie in India en 3 onder compassievolle behandeling ).
Procedure resultaten
Bij alle 24 personen die met EndoArt® werden geïmplanteerd, werd de procedure
soepel afgerond zonder complicaties. Volgens deelnemende artsen is de EndoArt®
implantatieprocedure eenvoudiger dan de DSAEK-procedure; er waren geen
problemen met de behandeling van grafts of bezorgdheid over endotheelcelschade.
In alle gevallen werd het apparaat door een incisie van 2-3 mm in het
hoornvlies geplaatst. De endotheelcellaag bleef in 5 gevallen onaangeroerd en
in de andere 19 gevallen verwijderd. Het apparaat werd vervolgens bevestigd met
een geïnjecteerde luchtbel van SF6-gas 20% of C3F8 10%. In 10 gevallen werd het
apparaat gehecht. Fixatie hechtdraad bleek gunstig te zijn bij het verminderen
van de re-bubbling rate.
Gemiddeld ondergingen patiënten 3 re-bubbling procedures tot 2 maanden na
implantatie. Het grootste deel van het re-bubbling werd voornamelijk gedaan in
de eerste maand na de operatie. In de meeste gevallen heeft de re-bubbling
procedure een stabiele bevestiging met minimaal risico opgeleverd.
Op basis van de aanzienlijk verbeterde hechtingsresultaten met behulp van de
hechttechniek en het voordeel van minimaal of geen behoefte aan herborrelen,
werd besloten om de hechttechniek in alle toekomstige gevallen te gebruiken.
Resultaten:
Vierentwintig (24) proefpersonen werden geïmplanteerd met de EndoArt® met een
follow-up van 0,5-24 maanden (13 proefpersonen met ten minste 6 maanden
follow-up). Tot op heden zijn er geen apparaat gerelateerde of
proceduregerelateerde ernstige bijwerkingen (SAE) gemeld.
In alle gevallen werd geen ontstekingsreactie waargenomen in een van de
behandelde ogen op een van de postchirurgische onderzoekstijdpunten. Alle
geïmplanteerde ogen zijn stil, zonder bewijs van nevel, flare, fibrine, cellen
of iris neo-vascularisatie. Op basis van deze bevindingen demonstreert EndoArt®
klinische parameters die het ontwerp ondersteunen als een steriel, inert en
compatibel polymeerimplantaat.
Klinische resultaten:
Samengevat tonen deze eerste gegevens aan dat EndoArt® een behandelingsoptie
biedt voor patiënten met beperkte of geen andere behandelingsopties. Voordelen
zijn waargenomen, zelfs in zeer uitdagende gevallen. Verschillende patiënten
vertoonden, ondanks een laag visueel potentieel, een duidelijke afname van de
hoornvliesdikte (n=13), afname van oogpijn (n=8) en visuele verbetering (n=7).

De veiligheid van EndoArt® evalueren bij proefpersonen met chronisch
hoornvliesoedeem.

Prospectieve, multicenter open-label, fase 2-klinische studie ter beoordeling
van de veiligheid van EndoArt implantaten bij proefpersonen met chronisch
hoornvliesoedeem.

RISICO'S EN VOORDELEN VAN HET HULPMIDDEL VOOR ONDERZOEK EN HET KLINISCH
ONDERZOEK
Verwacht klinisch voordeel
Het doel van dit klinisch onderzoek is het evalueren van de veiligheid van het
implanteren van de EndoArt® bij proefpersonen met hoornvliesoedeem.
Het EndoArt® implantaat is geïndiceerd voor gebruik als een endotheliaal
keratoprothese implantaat en is specifiek ontworpen voor vervanging van de
endotheliale cellaag van de cornea die disfunctioneel is geworden.
De EndoArt® heeft verschillende voordelen bij de behandeling van
hoornvliesoedeem:
- Afstoting van het donorweefsel is een van de meest ernstige complicaties na
een hoornvliestransplantatie en komt voor bij 5 - 30 % van de patiënten.
EndoArt® elimineert de nood aan langdurige immunosuppressie medicatie om
afstoting te vermijden aangezien het materiaal inert en niet-immunogeen is; het
elimineert dus één bron van klinisch falen (afstoting).
- De incisie van het hoornvlies die bij deze procedure wordt gemaakt, is
kleiner en er zijn geen of slechts minimale hechtingen nodig.
- Vermindert het risico op infectie aangezien het steriel is in tegenstelling
tot menselijk weefsel dat niet kan worden gesteriliseerd.
- EndoArt® is, eenmaal geïmplanteerd, niet afbreekbaar, terwijl bij implantatie
en manipulatie van menselijk weefsel celverlies optreedt.
- EndoArt® vermijdt ook de mogelijkheid van primair donorfalen ten gevolge van
beschadiging van donorweefsel tijdens het oogsten, het bewaren, het inbrengen
of het ontvouwen. Door het gebruik van een synthetisch materiaal wordt het
risico van ziekteoverdracht van de donor naar de gastheer geëlimineerd.
- De procedure kan in een veel kortere tijd worden uitgevoerd dan de
traditionele hoornvliestransplantatiechirurgie.
- De wachtlijst voor donorweefsel is in de meeste landen lang. Door gebruik te
maken van EndoArt® kan het beschikbaar komen voor iedereen die het nodig heeft.
- EndoArt® kan geïmplanteerd worden in complexe ogen waar weefselimplantatie
niet mogelijk is of uiterst moeilijk is

Verwachte of mogelijke ongewenste voorvallen
De risico's die gepaard kunnen gaan met de implantatie van EndoArt® zijn van
dezelfde aard als die van andere endotheliale keratoplastieken, bv. DSEK
(Descemet stripping endothelial keratoplasty) of DMEK (Descemet membrane
endothelial keratoplasty).
Het volgende zijn mogelijke risico's die de proefpersoon kan ondervinden door
deelname aan dit onderzoek:
EndoArt® gerelateerd
- Cornea abrasie, troebelheid, waas
- Losraken van het implantaat en verdere chirurgische manipulatie
- Verergering van hoornvliesoedeem
- Dunner worden van hoornvlies en perforatie
Operatief gerelateerd
- Anterieure of posterieure synechiae
- IOP-verhoging als gevolg van de ingreep of steroïden
- Infectie
- Ontsteking
- Netvliesloslating
In het geval van complicaties zal de proefpersoon worden behandeld zoals de
onderzoeker dat nodig acht. Dit kan een DSEK- of DMEK-procedure inhouden.
Alle ongewenste voorvallen zullen worden verzameld tijdens de inschrijvingsfase
en gedurende de gehele deelname van de proefpersoon aan het onderzoek.

Mogelijke interacties met gelijktijdige medische behandelingen
Dit studieprotocol omvat een zorgvuldige beoordeling van relevante medicatie
die door de proefpersoon retrospectief wordt gebruikt om eventuele medicatie te
identificeren die redelijkerwijs het resultaat van de procedure zou kunnen
beïnvloeden. Geneesmiddelen zoals topische antibiotica, NSAID's en steroïden
zijn standaardtherapieën voor patiënten na oculaire implantaatchirurgie. Alle
medicatie die de proefpersonen vóór de operatie innemen en de medicatie die
tijdens het onderzoek wordt toegediend, zal worden geregistreerd en
gedocumenteerd in het eDC.

Risicoanalyse en risicobeperking
Er is een risicoanalyse uitgevoerd in overeenstemming met ISO 14971
"Application of risk management to medical devices". De risico's die aan dit
hulpmiddel voor onderzoek zijn verbonden, zijn geïdentificeerd en er is
aangetoond dat deze risico's tot een minimum kunnen worden beperkt door een
passende controle van het ontwerp, door tests op het werk en door preklinische
dierproeven die in de brochure voor klinische onderzoekers worden
gepresenteerd.
De waarschuwingen en maatregelen om het risico voor de patiënten tot een
minimum te beperken omvatten (maar zijn niet beperkt tot):
- EndoArt® is ontworpen om de dysfunctioneel geworden endotheelcellaag van het
hoornvlies te vervangen. Preklinische tests hebben uitgewezen dat het
hulpmiddel biocompatibel is, waardoor het risico van schade aan het hoornvlies
of een andere negatieve weefselreactie tot een minimum wordt beperkt.
- EndoArt® is ontworpen, bedoeld en gedistribueerd voor eenmalig gebruik.
- Er zal een locatiekwalificatie worden uitgevoerd om te waarborgen dat de
onderzoekers en het locatiepersoneel voldoende ervaring hebben, dat er een
oogheelkundig team aanwezig is en dat de noodzakelijke infrastructuur
beschikbaar is.
- Alleen onderzoekers die ervaren en bekwaam zijn in oftalmologische procedures
en in hoornvlies- of cataractchirurgie zullen worden geselecteerd.
- Om een adequate implantatie van de EndoArt® te garanderen, zal de Sponsor of
een door hem aangewezen persoon de procedure demonstreren tijdens een formele
trainingssessie voor de artsen en het personeel van de locatie die betrokken
zijn bij het onderzoek. Bovendien zullen specifieke gebruiksaanwijzingen (IFU)
worden verstrekt aan al het studiepersoneel om ervoor te zorgen dat de
behandeling van het apparaat en de procedure volkomen duidelijk zijn.
- Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen in de gebruiksaanwijzing, met inbegrip
van een verwijzing naar steriliteitskwesties.
- Duidelijk omschreven in- en uitsluitingscriteria, zodat alleen geschikte
proefpersonen voor het onderzoek worden ingeschreven.
- Ervoor zorgen dat de behandeling en de follow-up van de proefpersonen in
overeenstemming zijn met de huidige medische praktijken.
- Grondige oogheelkundige klinische beoordeling van elke proefpersoon
peri-proceduraal.
- Frequente controlebezoeken aan de onderzoekslocaties zullen worden uitgevoerd.

Risico-batenanalyse
De risicoanalyse voor het EndoArt® implantaat werd uitgevoerd in de fase van de
CE-goedkeuring in de EU en de afronding van de IFU. Alle toepasselijke risico's
werden geïdentificeerd en geëvalueerd, en de toepasselijke risicobeperkende
maatregelen werden bepaald. Het totale resterende risico werd door het
management van de onderneming geëvalueerd en aanvaardbaar* geacht. Twee (2)
risico's bevinden zich in de AFAP-regio en houden verband met de klinische
aspecten en worden gedekt door de informatie die in de IFU aan de gebruiker
wordt verstrekt.
Bijgevolg is de firma van mening dat het voordeel van het EndoArt® implantaat
om hoornvliesoedeem te genezen werd geverifieerd door de tussentijdse
resultaten van de FIH studie en veilig en doeltreffend werd bevonden. Aangezien
de EndoArt® de enige oplossing is die vandaag beschikbaar is om
hoornvliesoedeem te behandelen met een kunstmatig implantaat, oordeelt de firma
dat het algemene voordeel ervan opweegt tegen het risico verbonden aan het
gebruik van het product.
EndoArt® implantatie is ontworpen om de behoefte aan donor hoornvliesweefsel te
vervangen, waardoor het risico van weefselafstoting en ziekteoverdracht van de
donor naar de gastheer wordt weggenomen.
Bovendien voorziet de EndoArt® in een algemene behoefte waaraan nog niet is
voldaan, aangezien het implantaat gemakkelijk verkrijgbaar is en de last
wegneemt die gepaard gaat met het ontbreken van donorweefsel.

- Ontworpen om de veiligheid te verbeteren door:
o afstoting van het implantaat te voorkomen omdat het materiaal inert en
niet-immunogeen is, waardoor het risico van chronische farmacologische
immunosuppressieve profylaxe wegvalt.
o Vermijding van de mogelijkheid van primair falen van de donor als gevolg van
beschadiging van het donorweefsel tijdens het oogsten, bewaren, inbrengen of
ontvouwen.
o Verminderd risico van postoperatieve infectie.
- Verbeterde doeltreffendheid door:
o Vereenvoudiging van de chirurgische procedure en het vermijden van de
mogelijkheid van primair donorfalen.
o Verwijdering van het risico van afstoting en ziekteoverdracht van de donor
naar de gastheer.
o De procedure kan worden uitgevoerd in een veel kortere tijd dan traditionele
hoornvliestransplantatie chirurgie.
o Vermindering van de lange wachtlijst voor donorweefsel in de meeste landen.
o Maakt implantatie in complexe ogen mogelijk.
Preklinische dierstudies leverden significante gegevens op die de veiligheid en
prestaties van EndoArt® implantatie aantoonden. In overeenstemming met de
preklinische bevindingen heeft de eerste klinische ervaring met de EndoArt®
zijn doeltreffendheid aangetoond zonder noemenswaardige veiligheidsproblemen.
Het EndoArt® implanteerbare implantaat biedt de mogelijkheid om patiënten te
behandelen die vanwege een slechte prognose niet geschikt zijn voor een
conventionele hoornvliestransplantatie.
Gezien deze voordelen is er voldoende rechtvaardiging voor een prospectief
onderzoek dat zich richt op de veiligheid en de klinische prestaties van de
EndoArt®.
Op basis van de huidige klinische ervaring kan redelijkerwijs worden verwacht
dat de voordelen van deze therapie zullen opwegen tegen de risico's. Deze
studie zal klinische informatie verzamelen om de gunstige risico-baten
verhouding verder te bevestigen.