foresiGHt: Een multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd (dubbelblind) en actief gecontroleerd (open-label) onderzoek met parallelle groepen om de werkzaamheid en veiligheid van eenmaal per week toegediende lonapegsomatropine te vergelijken met placebo en een dagelijks somatropine-product bij volwassenen met groeihormoondeficiëntie

1. Leeftijd bij de screening: 23 tot en met 75 jaar.
2. AGHD-diagnosecriteria
Voor AGHD bij volwassenen: gedocumenteerde voorgeschiedenis van structurele
hypothalamus-hypofyse-aandoening, hypothalamus-hypofyse-operatie,
schedelbestraling, 1-4 niet-GH-hypofysehormoontekorten, een bewezen genetische
oorzaak van GHD of traumatisch hersenletsel (TBI).
Bij proefpersonen met GHD in de kindertijd moet de GH-as opnieuw zijn
beoordeeld bij de uiteindelijke lengte.
Bij proefpersonen met TBI als oorzaak van GHD, moet GHD worden bevestigd door
middel van GH-stimulatietesten die ten minste 12 maanden na het letsel worden
uitgevoerd.
Voor alle proefpersonen moet vóór randomisatie documentatie van testresultaten
beschikbaar zijn. Stimulatietest protocollen en resultaten van stimulatietests
zijn onderworpen aan beoordeling en goedkeuring door de medische monitor.
A. Voor alle landen met uitzondering van Japan: De proefpersonen moeten aan ten
minste één van de volgende criteria voldoen:
a. Insulinetolerantietest: piek GH <= 5 ng/ml
b. Glucagon-stimulatietest volgens body mass index (BMI)
i. BMI <= 30 kg/m2: piek GH <= 3 ng/ml
ii. BMI > 30 kg/m2: piek GH <= 1 ng/ml
c. Drie of vier hypofyse-as-deficiënties (d.w.z bijnier, schildklier, gonadaal
en/of vasopressine; niet inclusief GH) met IGF-1 SDS <= -2,0 bij screening zoals
gemeten door centraal laboratorium
d. Macimorelin-test: piek-GH <= 2,8 ng/ml
e. Groeihormoon-afgevend hormoon (GHRH) + argininetest volgens BMI:
i. BMI < 25 kg/m2, piek GH < 11 ng/ml
ii. BMI >= 25 - <= 30 kg/m2, piek GH < 8 ng/ml
iii. BMI > 30 kg/m2, piek GH < 4 ng/ml
B. Uitsluitend voor Japan: Personen met AGHD op volwassen leeftijd en
deficiëntie van een of meer andere hypofysehormonen moeten voldoen aan ten
minste een van de volgende criteria, terwijl personen met geïsoleerde GHD en
geen aanwijzingen voor een intracraniële structuurstoornis (structurele
hypothalamus-hypofyse ziekte) of met aanvang op volwassen leeftijd AGHD zonder
tekort aan andere hypofysehormonen moeten voldoen aan ten minste 2 van de
volgende criteria:
a. Insulinetolerantietest: piek GH <= 1,8 ng/ml
b. Glucagontest: piek GH <= 1,8 ng/ml
c. Tolerantietest voor groeihormoonafgevend peptide-2 (GHRP-2): piek GH <= 9
ng/ml
3. IGF-1 SDS <= -1,0 bij de screening zoals gemeten door het centraal
laboratorium.
4. hGH-behandelingsnaïef of geen blootstelling aan hGH-behandeling of
GH-secretagoog gedurende ten minste 12 maanden voorafgaand aan screening.
NB: GH-secretagoogproduct dat wordt gebruikt in verband met stimulatietests
voor de diagnose van GHD is toegestaan (bijv. Macimorelin).
5. Personen die hormoonvervangende behandelingen ondergaan voor hormoontekorten
anders dan GH (bijv. bijnier, schildklier, oestrogeen, testosteron), moeten
gedurende >= 6 weken voorafgaand aan en tijdens de screening op adequate en
stabiele doses worden gehouden.
NB: Kortstondige verhogingen van glucocorticoïdedoses, genomen op basis van de
behoefte bij bijnierinsufficiëntie, zijn toegestaan (*stressdosis*-toegestaan
maximaal 5 dagen maximaal 2 maal per 6 weken, de maximale dosis kan 3 keer de
stabiele dosis bereiken). Eenmalige dosisverhogingen voor diagnostische of
andere medische procedures zijn toegestaan.
NB: Voor proefpersonen die orale oestrogeen- of oestrogeenbevattende
behandeling krijgen, moeten de proefpersonen van plan zijnom gedurende het
gehele onderzoek dezelfde dosis en toedieningswijze van oestrogeen te behouden.
Voor proefpersonen die niet-orale oestrogeen- of oestrogeenbevattende
behandeling krijgen, kan de dosis indien nodig worden aangepast, maar de
proefpersonen moeten van plan zijnom gedurende het gehele onderzoek dezelfde
dosis en toedieningswijze van oestrogeen te behouden.
NB: Voor proefpersonen die schildkliervervanging ondergaan, dient de serum-fT4
bij screening op basis van centraal laboratoriumonderzoek binnen het normale
bereik te liggen.
NB: Herscreening van proefpersonen met een inadequate substitutietherapie kan >=
6 weken na aanpassing van de vervangingsbehandeling worden toegestaan.
6. Voor proefpersonen die geen glucocorticoïde-substitutietherapie ondergaan,
documentatie van een adequate bijnierfunctie bij screening gedefinieerd als:
ochtend (6:00-10:00 uur) serumcortisol > 15,0 ng/ml (gemeten in centraal
laboratorium) en/of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) stimulatietest of ITT met
serumcortisol > 18,0 ng/ml op of binnen 26 weken voorafgaand aan screening.
Stimulatietest protocollen en resultaten van stimulatietests zijn onderworpen
aan beoordeling en goedkeuring door de medische monitor.
7. Voor mannen die geen testosteronsubstitutietherapie ondergaan: ochtend
(06.00-10.00 uur) totaal testosteron binnen normale leeftijdsgrenzen zoals
gemeten door het centraal laboratorium bij screening.
8. Op een stabiel dieet- en bewegingsregime zijn bij screening zonder de
intentie om het dieet of bewegingspatroon tijdens het onderzoek te wijzigen,
d.w.z geen programma voor gewichtsvermindering bedoeld tijdens het onderzoek of
in de laatste 90 dagen voorafgaand aan of door middel van screening.
9. Niet van plan zijn om een bariatrisch-chirurgische ingreep te ondergaan
tijdens het onderzoek.
10. Normale fundoscopie bij screening (zonder tekenen/symptomen van
intracraniële hypertensie of diabetische retinopathie stadium 2/matig of
hoger). Voor proefpersonen met de diagnose diabetes mellitus bij screening moet
dit worden gedocumenteerd met een fundusfoto.
11. Bekwaam en bereid zijn om een schriftelijk formulier voor geïnformeerde
toestemming (ICF) en autorisatie te verstrekken voor openbaarmaking van
beschermde gezondheidsinformatie (PHI) in overeenstemming met Good Clinical
Practice (GCP).

1. Bekend Prader-Willi-syndroom en/of andere genetische ziekten die een impact
kunnen hebben op een eindpunt; individuele gevallen door de onderzoeker te
bespreken met de medische monitor.
2. Diabetes mellitus bij de screening als aan een van de volgende criteria
wordt voldaan:
a. Slecht gereguleerde diabetes, gedefinieerd als HbA1c > 7,5% bij screening
volgens centraal laboratorium
b. Diabetes mellitus (gedefinieerd als HbA1c >= 6,5% en/of nuchtere
plasmaglucose * 126 mg/dl en/of plasma >= 200 mg/dl twee uur na orale
glucosetolerantietest) gediagnosticeerd < 26 weken vóór de screening
c. Verandering in diabetesregime (inclusief dosisaanpassing) binnen < 90 dagen
voorafgaand en tijdens de screening
d. Gebruik van diabetesgeneesmiddelen met uitzondering van metformine en/of
DPP-4 remmers voor een totale duur van meer dan 4 weken in de 12 maanden
voorafgaand aan screening
e. Diabetesgerelateerde complicaties bij screening (d.w.z nefropathie zoals
beoordeeld door de onderzoeker, neuropathie waarvoor farmacologische
behandeling nodig is, retinopathie stadium 2/matig en hoger binnen 90 dagen
voorafgaand aan screening of tijdens screening)
3. Actieve maligne ziekte of voorgeschiedenis van maligniteit. Uitzonderingen
op dit exclusiecriterium:
a. Resectie van carcinoma in situ van de cervix uteri
b. Volledige eradicatie van plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid
c. Personen met GHD toegeschreven aan behandeling van intracraniële maligne
tumoren of leukemie, op voorwaarde dat een recidiefvrije overlevingsperiode van
ten minste 5 jaar voorafgaand aan screening wordt gedocumenteerd in het dossier
van de patiënt op basis van een MRI-resultaat (Magnetic Resonance Imaging)
4. Bewijs van groei van hypofyseadenoom of andere benigne intracraniale tumor
in de laatste 12 maanden vóór de screening.
NB: Afwezigheid van tumorgroei wordt bepaald door vergelijking van twee MRI- of
computertomografie (CT) scans; de meest recente MRI- of CT-scan moet worden
uitgevoerd binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, en het interval tussen
de twee beoordelingen moet minstens 9 maanden zijn. Als MRI/CT-scan binnen 6
maanden voorafgaand aan screening niet beschikbaar is, kan deze tijdens
screening worden uitgevoerd.
NB: Bij personen zonder voorgeschiedenis van intracraniële tumor is één
MRI/CT-scan uitgevoerd binnen 6 maanden voorafgaand aan screening of tijdens
screening voldoende om de afwezigheid van de tumor te bevestigen.
5. Personen met acromegalie zonder remissie/met gedocumenteerde remissie minder
dan 24 maanden voorafgaand aan screening.
6. Personen met de ziekte van Cushing zonder remissie/met gedocumenteerde
remissie minder dan 24 maanden voorafgaand aan screening.
7. Proefpersonen met eerdere craniale bestraling of
hypothalamus-hypofyse-operatie: de procedure vond plaats minder dan 12 maanden
voorafgaand aan screening.
8. eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 bepaald op basis van wijziging van dieet bij
nierziekte (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD)-vergelijking met
behulp van serumcreatinine van het centraal laboratorium bij de screening.
9. Levertransaminasen (d.w.z. AST of ALT) > 3 keer de bovengrens van normaal
volgens het centraal laboratorium bij screening.
10. Hartfalen NYHA klasse 3 of hoger (NYHA 1994).
11. QTcF >= 451 milliseconden op 12-afleidingen-ECG bij de screening.
NB: Als de initiële meting buiten het bereik valt, moet de beoordeling nog twee
keer worden herhaald en moet de gemiddelde QTcF-waarde worden gebruikt om te
bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt.
12. Slecht gecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk
in liggende positie > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk in liggende positie
> 95 mmHg bij screening.
NB: Als de initiële meting buiten het bereik valt, mag deze na 15 minuten nog 2
keer worden herhaald en is de uitsluiting wordt gebaseerd op het gemiddelde van
de drie metingen).
13. Cerebrovasculair accident binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening.
14. Anabole steroïden (anders dan substitutietherapie met gonadale steroïden)
of orale/intraveneuze/intramusculaire corticosteroïden (anders dan in
vervangings- of stressdoses zoals beschreven in inclusiecriterium nr. 5) binnen
90 dagen voorafgaand aan of tijdens de screening.
NB: Stabiele doses inhalatie-, intra-articulaire, of topische corticosteroïden
zijn toegestaan.
15. Huidig gebruik of eerder gebruik binnen 26 weken voorafgaand aan de
screening, van afslank- of eetlustremmende medicatie, waaronder orlistat,
zonisamide, lorcaserin, bupropion, topiramaat, sibutramine, stimulerende
middelen (bijv. fentermine of ADHD-medicatie zoals methylfenidaat of
amfetaminen), glucagon- zoals peptide-1 (GLP-1) receptoragonisten (bijv.
dulaglutide, exenatide, liraglutide, lixisenatide, semaglutide),
natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2) remmers (bijv. canagliflozine,
dapagliflozine, sagliflozine, empagliflozine).
NB: Als kan worden gedocumenteerd dat er geen gewichtsverlies is opgetreden met
deze geneesmiddelen, is een wachttijd van 90 dagen voorafgaand aan de screening
voldoende.
16. Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid en/of ideosyncrasie voor een
of meer van de testverbindingen (somatropine) of hulpstoffen die in dit
onderzoek worden gebruikt.
17. Bekende voorgeschiedenis van neutraliserende anti-hGH antilichamen.
18. Onvermogen om gescand te worden met DXA of een niet-interpreteerbare
DXA-scan bij screening.
19. Vrouw die zwanger is, borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden
of in de vruchtbare leeftijd is en geen geschikte anticonceptiemethoden toepast
• Aanvaardbare zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer een
spiraaltje (IUD); intra-uterien systeem (IUS); bilaterale tuba-occlusie (moet
worden gedocumenteerd); gecombineerde of alleen-progestageen hormonale
anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie; gesteriliseerde partner
(moet worden gedocumenteerd); of seksuele onthouding (alleen als dit de
gebruikelijke en geprefereerde levensstijl van de proefpersoon is)
• Klinisch aanvaardbare methoden voor anticonceptie zijn onder meer mannen- of
vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel; orale hormonale anticonceptie
met alleen progestageen, waarbij remming van de ovulatie niet het primaire
werkingsmechanisme is; of kapje, pessarium of sponsje met zaaddodend middel
NB: Voor proefpersonen die orale gecombineerde hormonale anticonceptie
gebruiken (dat wil zeggen, die oestrogeen bevat), moeten de dosis en
toedieningsweg stabiel zijn gedurende >= 6 weken voorafgaand aan de screening en
gedurende het onderzoek.
NB: Gelijktijdig gebruik van mannen- en vrouwencondooms met of zonder andere
anticonceptiemethoden is niet toegestaan.
20. Mannelijke proefpersonen moeten een condoom gebruiken, of hun vrouwelijke
partner in de vruchtbare leeftijd moet een effectieve vorm van anticonceptie
gebruiken zoals hierboven beschreven, vanaf het begin van de screening tot het
laatste onderzoeksbezoek.
21. Bekend drugsmisbruik of bekende (of eerdere) eetstoornissen, waaronder
anorexia nervosa, boulimie en ernstige gastro-intestinale aandoeningen die het
normale eten beïnvloeden (zoals beoordeeld door de onderzoeker).
22. Elke ziekte of aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het
onwaarschijnlijk maakt dat de proefpersoon voldoet aan de eisen van het
onderzoek of elke aandoening die een onnodig risico inhoudt in verband met het
onderzoeksproduct of de onderzoeksprocedures.
23. Deelname aan een andere interventioneel klinisch onderzoek met een
onderzoeksmiddel binnen 26 weken voorafgaand aan de screening of parallel aan
dit onderzoek.