Een fase 3, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ter evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid, en verdraagbaarheid van AVP-786 (deudextromethorfan hydrobromide [d6 DM]/kinidinesulfaat)/1 [Q]) voor de behandeling van agitatie bij patiënten met dementie van het Alzheimertype

1. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen tussen de 50 t/m 90 jaar op het
moment van geïnformeerde toestemming.
2. Diagnose van waarschijnlijke ziekte van Alzheimer volgens de
NIA-AA-werkgroep criteria uit 2011. Wonend in een aanleunwoning of in een
woonzorgcentrum, een verpleeghuis, een afdeling dementie of een andere
instelling die langetermijn zorg verleent.
3. MMSE-score tussen de 8 t/m 24 bij de screening en baseline.
4. Er is sprake van klinisch significante matig tot ernstige agitatie bij de
proefpersoon, gedurende op zijn minst 2 weken voorafgaand aan de screening, die
naar het oordeel van de onderzoeksarts de dagelijkse routine verstoort.
5. Proefpersonen die, naar het oordeel van de onderzoeksarts, farmacotherapie
nodig hebben voor de behadeling van agitatie na:
- een beoordeling van omkeerbare factoren (bijv. pijn, infectie of
polyfarmacie); en
- een verloop van niet-farmacologische interventies (bijv. bijsturen van
gedrag, groepsactiviteiten, muziektherapie).
6. Diagnose van agitatie die voldoet aan de voorlopige definitie van agitatie
van de International Psychogeriatric Association (IPA).
7. Totaalscore op de NPI-AA (frequentie x ernst) moet >= 4 zijn bij de screening
en baseline.
8. Proefpersoon moet voldoen aan een aanvullend vooraf bepaald geblindeerde
geschiktheidscriterium.
9. Proefpersoon moet een stabiele hart-, long-, lever- en nierfunctie hebben,
naar het oordeel van de onderzoeksarts.
10. Geen klinisch significante bevindingen hebben op de ECG*s bij de screening,
gebaseerd op centrale beoordeling, en op de ECG vóór de dosering bij de
baseline, gebaseerd op machine-waarden en de beoordeling van de onderzoeksarts.
11. Vrouwen die vruchtbaar en seksueel actief zijn, moeten een effectieve
methode van anticonceptie gebruiken gedurende op zijn minst 1 maand vóór de
baseline, tijdens deelname aan het onderzoek en tot op zijn minst 30 dagen na
de laatste dosis onderzoeksmiddel. Er moet aan onderstaande vereisten worden
voldaan:
- vruchtbare vrouwen moeten 2 van de volgende voorzorgsmaatregelen nemen om het
risico op falen van 1 methode van anticonceptie te minimaliseren: vasectomie,
afbinding van de eileiders, vaginaal pessarium, spiraaltje, de pil, een
injectie met depo, anticonceptie-implantaat of condoom of spons met zaaddodend
middel. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale,
postovulatiemethoden), verklaring van onthouding gedurende de duur van de
blootstelling aan het onderzoeksmiddel of terugtrekking zijn geen aanvaardbare
methoden van anticonceptie.
- vrouwen die steriel zijn (d.w.z. een ovariëctomie en/of hysterectomie hebben
ondergaan), postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden
zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak), of daadwerkelijke
onthouding (wanneer deze methode in overeenstemming is met de voorkeur en
normale leefstijl van de proefpersoon) zijn vrijgesteld van dit vereiste.
- vrouwen die borstvoeding geven, zwanger zijn of van plan zijn zwanger te
worden komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
12. Voor beperkte en verboden gelijktijdige medicatie: proefpersonen die bereid
zijn en in staat zijn om aan alle protocolvereisten te voldoen gedurende de
stabiliteitsperiode of uitwasperiode, voorafgaand aan toetreding tot het
onderzoek en tijdens het onderzoek (zie tabel 3 Beperkte en verboden
gelijktijdige medicatie en bijlage 1 Verboden gelijktijdige medicatie).
13. Verzorger moet bereid zijn en in staat zijn om te voldoen aan alle
onderzoeksprocedures, inclusief naleving van het toedienen van het
onderzoeksmiddel en het niet toedienen van verboden medicatie tijdens het
onderzoek. De verzorger moet minimaal 2 uur per dag met de proefpersoon
doorbrengen, gedurende op zijn minst 4 dagen per week, om als verzorger in
aanmerking te komen.
14. Proefpersoon/verzorger moet bereid zijn om het toestemmingsformulier
(informed consent form, ICF) voor proefpersoon/verzorger te ondertekenen en
hier een exemplaar van te ontvangen, nadat de aard en risico*s van deelname aan
het onderzoek volledig zijn uitgelegd. Proefpersonen die niet in staat zijn om
het toestemmingsformulier te ondertekenen maar wel in staat zijn om instemming
te geven, of de bevoegde vertegenwoordiger van de proefpersoon stemt in met
deelname (voor proefpersonen die geen instemming kunnen verlenen) zijn
toegestaan.

1. Verzorger is niet bereid of niet in staat, naar de mening van de
onderzoeksarts, om te voldoend aan de onderzoeksinstructies.
2. Proefpersoon heeft voornamelijk dementie van het niet-Alzheimertype (bijv.
vasculaire dementie, frontotemporale dementie, ziekte van Parkinson, dementie
door middelengebruik).
3. Proefpersonen met symptomen van onrust die niet secundair zijn aan dementie
van het Alzheimertype (bijv. secundair aan pijn, andere psychische stoornissen
of delirium).
4. Proefpersonen die een diagnose van een as 1 stoornis hebben (volgens de
DSM-5 criteria [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th
Edition, Text Revision]), inclusief maar niet beperkt tot:
- schizofrenie, schizo-affectieve stoornis of andere psychotische aandoeningen
die niet gerelateerd zijn aan dementie
- bipolaire stoornis I of II, bipolaire stoornis niet anderzijds gespecificeerd
- huidige ernstige depressieve episode: proefpersonen met een voorgeschiedenis
van ernstige depressieve stoornis die momenteel niet-symptomatisch zijn, komen
in aanmerking voor deelname. Proefpersonen die momenteel een stabiele dosis
toegestane antidepressiva gebruikt, gedurende op zijn minst 3 maanden
voorafgaand aan het screeningsbezoek, komen in aanmerking voor deelname.
5. Proefpersonen myasthenia gravis (contra-indicatie voor kinidine).
6. Proefpersonen met een persoonlijke voorgeschiedenis van volledig hartblok,
QTc-verlening of torsade de pointe.
a. QT-interval vóór de dosering bij de screening en baseline, gecorrigeerd voor
hartslag aan de hand van de formule van Fridericia (QTcF), van > 450 msec voor
mannen en > 470 msec voor vrouwen, tenzij als gevolg van ventriculaire pacing
(zie paragraaf 8.1.5). ECG*s bij de screening zijn op basis van centrale
beoordeling. Het ECG vóór de dosering bij de baseline zal gebaseerd zijn op
machinewaarden en de beoordeling van de onderzoeksarts. Als het QTcF-resultaat
van machinewaarden voor uitsluiting zorgt, dien het onderzoeksmiddel dan niet
toe en neem contact op met de medische monitor.
b. Aanwezigheid van premature ventriculaire contracties (PVC*s), zoals
beoordeeld door centrale beoordeling en als klinisch significant beoordeeld
door de onderzoeksarts.
7. Proefpersonen met een familievoorgeschiedenis van congenitaal lang
QT-syndroom.
8. Proefpersonen met bekende overgevoeligheid voor DM, Q, opiaten (codeïne
enz.) of voor andere ingrediënten van het onderzoeksmiddel.
9. Proefpersonen die eerder DM gelijktijdig toegediend hebben gekregen met Q,
of d6-DM gelijktijdig toegediend met Q.
10. Proefpersonen die waarschijnlijk verboden gelijktijdige medicatie nodig
hebben tijdens het onderzoek (zie tabel 3 Beperkte en verboden gelijktijdige
medicatie en bijlage 1 Verboden gelijktijdige medicatie).
11. Proefpersonen met naast elkaar bestaand klinisch significante of onstabiele
systemische aandoeningen, die de interpretatie van de veiligheidsresultaten
kunnen verstoren (bijv. maligniteit [met uitzondering van basaalcelcarcinoom
van de huid], slecht gecontroleerde diabetes, slecht gecontroleerde
hypertensie, onstabiele long-, nier- of leveraandoening, onstabiele ischemische
cardiale aandoening, gedilateerde cardiomyopathie of onstabiele valvulaire
hartaandoening). Bepaalde andere niet-metastatische kankers kunnen zijn
toegestaan. Elk geval moet individueel beoordeeld worden door de medische
monitor.
12. Proefpersonen die momenteel deelnemen aan of die hebben deelgenomen aan een
ander interventioneel klinisch onderzoek (met een geneesmiddel of hulpmiddel)
of die in de Clinical Trial Subject Database (CTS-database) *virtueel zeker*
overeenkomen met een proefpersoon die heeft deelgenomen aan een ander
interventioneel onderzoek met een geneesmiddel of hulpmiddel, binnen 30 dagen
voorafgaand aan de baseline.
13. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van posturale syncope of een
voorgeschiedenis van onverklaard syncope (per geval beoordeeld), binnen 12
maanden voorafgaand aan de baseline.
14. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van middelen- en/of alcoholmisbruik
binnen 12 maanden voorafgaand aan de baseline.
15. Proefpersonen waarvan bepaald is dat ze een hoog dreigend risico hebben op
vallen tijdens het onderzoek, op basis van een klinische beoordeling door de
onderzoeksarts.
16. Proefpersonen met bewijs van ernstig risico op suïcide bij de screening en
baseline, op basis van de Sheehan Suicidality Tracking Scale (S-STS), d.w.z.
een score van 3 of 4 op vragen 2 t/m 6 of 11, of een score van 2 of hoger op
vraag 1a, 7 t/m 10 of 12, of die naar de mening van de onderzoeksarts een
ernstig risico hebben op suïcide.
17. Proefpersonen die, naar mening van de onderzoeksarts, medische monitor of
opdrachtgever, niet aan het onderzoek moeten deelnemen.