Een klinisch onderzoek naar de interferon-gamma (IFN*)-signatuur bij proefpersonen na HSCT en bij proefpersonen met een verminderde bloedstamcelgroei vóór transplantatie

Er is gemeld dat IFNγ een nadelig effect heeft op de proliferatie van
hematopoëtische stamcellen (HSC). Men vermoedt dat deze negatieve activiteit
een centrale rol speelt in omstandigheden waar de proliferatie van
hematopoëtische stamcellen verstoord is, zoals bij falen van graft (GF) na
HSC-transplantatie (1) (2) (3). Eerste observationele onderzoeken bij kinderen
die een allogeen hematopoëtisch stamceltransplantaat (HSCT) kregen bij
patiënten met verschillende aandoeningen, zoals hemofagocytaire
lymfohistiocytose (HLH), ernstige aplastische anemie (SAA), erytroïde en
metabole stoornissen, primaire immuundeficiënties en leukemie, hebben een sterk
verband aangetoond tussen IFNγ-activiteit gemeten aan de hand van verhoogde
biomarkerwaarden (bv. CXCL9) enkele dagen na de transplantatie en het risico
van primair falen van graft (GF) (gegevens van de sponsor in het dossier en
(4)). Dezelfde verhoging van CXCL9 werd waargenomen bij patiënten die secundair
falen van graft ontwikkelden (gegevens van de sponsor in het dossier). Bij deze
aandoening wordt gedacht dat IFN geproduceerd wordt door geactiveerde residuele
T-cellen van de ontvanger tegen de donorcellen. Daarentegen kan de IFNγ-
activiteit ook verhoogd zijn bij patiënten die graft-versus-host-ziekte (GVHD)
ontwikkelen, waarbij de donor-T-cellen tegen de ontvangende organen werken. Ten
slotte wordt ook gedacht dat IFNγ een rol kan spelen bij andere ziekten waarbij
de proliferatie van HSC verminderd is, zoals bij patiënten met aplastische
anemie (AA) (5). Emapalumab, een anti-IFNγ-antistof, werd onlangs door de FDA
goedgekeurd voor de behandeling van HLH (6), een ziekte waarbij geactiveerde
T-cellen afwijkende hoeveelheden IFNγ produceren.

HSCT-cohort:
- onderzoek naar het verband tussen IFNγ-waarden en IFNγ-activiteit door het
meten van CXCL9-waarden en het risico van falen van graft
- onderzoek naar het verband tussen IFNγ-waarden en IFNγ-activiteit door het
meten van CXCL9-waarden en het optreden van GVHD
- meten van verkennende biomarkers geassocieerd met GF en GVHD
IHSCP-cohort:
- onderzoek naar de IFNγ-waarden en IFNγ-activiteit door CXCL9-waarden te meten
bij patiënten met verminderde HSC-proliferatie pre-transplantatie
- meten van verkennende biomarkers geassocieerd met verminderde
HSC-proliferatie

Dit is een multinationaal interventioneel niet-geneesmiddelenonderzoek, bedoeld
om de IFNγ-activiteit te beoordelen door het meten van IFNγ en CXCL9 in serum.
IFNγ-activiteit zal worden onderzocht in twee cohorten van patiënten:
- De eerste groep zal bestaan uit patiënten na HSCT die risico lopen op falen
van graft, gedefinieerd op basis van hun onderliggende ziekten en op basis van
de transplantatieprocedure. HLH-patiënten maken geen deel uit van dit cohort,
aangezien er specifieke protocollen lopen voor de behandeling van HLH met
emapalumab en de gegevens na de HSCT worden verzameld.
- De tweede groep zal patiënten bevatten met aandoeningen waarbij de
HSC-proliferatie verminderd is (bv. aplastische anemie) en met respectieve
controles (gezonde vrijwilligers (HV)).
Deze twee groepen patiënten zullen respectievelijk het HSCT-cohort en het
IHSCP-cohort (verminderde HSC-proliferatie) worden genoemd. Klinische gegevens
en monsterverzameling voor beide groepen kunnen prospectief of retrospectief
worden uitgevoerd als de vereiste monsters beschikbaar zijn in het
samenwerkende centrum.
Deelname aan dit onderzoek is niet bedoeld om de standaardbehandeling te
wijzigen die de patiënten krijgen, zoals bepaald door hun voorschrijvende
artsen; alle behandelingsbesluiten en het type en de timing van de
ziektemonitoring zijn ter beoordeling van de behandelend arts. Voor de
doeleinden van het onderzoek zijn geen extra bezoeken aan de kliniek vereist.
Voor HSCT-cohort zijn de volgende bemonsteringstijdstippen vereist: op dag -7,
pre-HSCT op dag 0, 1, 3, 5, 9, 13, 17, 21, 28, 31, 38 en één extra monster op
het moment dat primaire of secundaire GF wordt vermoed indien niet op het
geplande schema. Bovendien worden de volgende tijdstippen aanbevolen: dag 7,
11, 15, 19, 24, 35, 42. Er wordt ook voorgesteld om een monster te nemen
wanneer GVHD wordt vastgesteld tijdens elk bezoek dat de patiënt zal bijwonen
als onderdeel van zijn/haar standaardbehandeling gedurende de eerste 100 dagen
na de transplantatie. De patiënt wordt gevolgd tot ongeveer 100 dagen na de
transplantatie. Deze follow-up zal bestaan uit het vastleggen van
HSCT-uitkomsten uit de ziekenhuisdossiers van de patiënt rond dag 100.
Voor het IHSCP-cohort pre-transplantatie wordt aanbevolen om één monster (2 ml
bloed) per patiënt op het moment van de diagnose (zo mogelijk niet meer dan 1
week na de diagnose) af te nemen. Nadat toestemming is verkregen, moeten aan
leeftijd/geslacht aangepaste controlemonsters worden verzameld bij gezonde
vrijwilligers of patiënten met maligne aandoeningen buiten dit protocol. De
matching wordt uitgevoerd per leeftijdscategorie in drie leeftijdsgroepen: <
18, >= 18 - < 60, >= 60. Controlemonsters voor IHSCP zullen worden verkregen uit
bestaande commerciële biobanken van HV- of maligne patiënten die qua leeftijd
en geslacht overeenkomen met de patiënten die aan het onderzoek deelnemen.

Op verschillende tijdstippen tijdens het onderzoek worden er bloedmonsters
afgenomen uit een ader (of vinger) met een wegwerpnaald. De risico's in verband
met het afnemen van bloedmonsters zijn lokale irritatie, blauwe plekken,
bloedingen en ontsteking van het gebied waar de naald is ingebracht. Wanneer
mogelijk wordt het bloed afgenomen uit een bestaande adertoegang om te
vermijden dat er meerdere puncties in de huid moeten worden gemaakt. Bovendien
kunnen er verdovende crèmes worden gebruikt om de pijn te verminderen.
Deelnemers zullen niet direct baat hebben bij dit onderzoek. Deelname aan het
onderzoek zal echter helpen om meer te weten te omen over de relatie tussen de
gemeten eiwitten in het bloed (INF* en CXCL9) en GF of aandoeningen waarbij de
HSC-proliferatie is verminderd. Informatie die uit bloedmonsters is verzameld,
kan helpen om het risico op GF te voorspellen en kan in de toekomst de
toediening van de behandeling sturen om succesvolle transplantatie te helpen.
Bovendien kan het ook helpen om nieuwe behandelingen te ontwikkelen voor
aandoeningen waarbij de proliferatie van HSC is verminderd.