Een uitbreidingsstudie met toenemende dosis naar de veiligheid en farmacokinetiek van XL092 als monotherapie en combinatietherapie bij patiënten met inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren

1. Cytologisch of histologisch bevestigde solide tumor die inoperabel, lokaal
gevorderd, gemetastaseerd of gerecidiveerd is:
Stadia met toenemende dosis (monotherapie en combinatietherapie):
A. Patiënten met een solide tumor die niet-reseceerbaar of gemetastaseerd is en
waarvoor geen levensverlengende behandelingen bestaan of beschikbare
behandelingen onverdraagbaar of niet langer doeltreffend zijn.
Patiënten in de uitbreidingscohorten van de studie moeten standaard
levensverlengende behandelingen hebben gekregen of ze zijn niet gekwalificeerd
om deze behandelingen als volgt te krijgen:
B. Cohort A (ccRCC): Patiënten met eerder behandeld gevorderd RCC met
heldercel-histologie (waaronder degenen met een sarcomatoïde component) die
radiografische progressie hebben vertoond na behandeling met ten minste één
eerder systemisch kankerschema voor inoperabele lokaal gevorderde of
gemetastaseerde ziekte.
C. Cohort B en E (nccRCC): Patiënten met eerder behandeld gevorderd RCC met
niet-heldercel-histologie die radiografische progressie hebben vertoond na
behandeling met ten minste één eerder systemisch kankerschema voor inoperabele
lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
D. Cohort C en F (HR+ BC): Patiënten met borstkanker die
hormoonreceptorpositief is (ER+ en/of PR+) en negatief voor humane epidermale
groeifactorreceptor 2 (HER-2) en die radiografische progressie hebben vertoond
tijdens of na behandeling met ten minste één eerder systemisch kankerschema
voor inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
E. Cohort D en G (mCRPC): Patiënten met gemetastaseerde CRPC (adenocarcinoom
van de prostaat). Neuro-endocriene differentiatie en andere kenmerken zijn
toegestaan als adenocarcinoom de primaire histologie is.
• Patiënten moeten de volgende eerdere behandelingen hebben gekregen:
a. Eerdere op taxaan-gebaseerde chemotherapie (bijv. docetaxel of cabazitaxel)
gestart voor mCRPC
b. Eerdere behandeling met ten minste één nieuwe hormoontherapie (NHT; bijv.
abirateron, apalutamide, darolutamide, of enzalutamide) voor castratiegevoelige
lokaal gevorderde (T3 en T4) of gemetastaseerde castratiegevoelige
prostaatkanker, (mCSPC), M0 CRPC, of mCRPC.
• Patiënten moeten testosteron op castratieniveau van < 50 ng/dl (<= 1,73
nmol/l] hebben na bilaterale orchiëctomie of via lopende
androgeendeprivatietherapie (ADT) met een gonadotrofine-afgevend hormoon
(GnRH)-agonist of -antagonist die gedurende de gehele studie moet worden
verdergezet.
• Patiënten moeten bij toetreding tot de studie ziekteprogressie hebben,
bepaald a.d.h.v. minstens één van de volgende twee criteria:
a. Progressie van prostaatspecifiek antigeen (PSA) gedefinieerd door ten minste
2 stijgende PSA-waarden van 3 of 4 opeenvolgende beoordelingen met een
tussentijd van ten minste 7 dagen tussen beoordelingen. De meest recente
kwalificerende PSA-waarde moet binnen 28 dagen voor de geplande registratie
worden genomen. (Opmerking: indien enkel in aanmerking komend door
PSA-progressie, moet de PSA-waarde van het screeninglabo minstens 2 ng/ml [2 µg/
l] zijn, maar hoeft niet te dienen als laatste PSA-waarde voor bepaling van
PSA-progressie; tot één PSA-afname is toegestaan zolang het niet de meest
recente waarde is), OF
b. Radiografische ziekteprogressie in de weke delen, naar het oordeel van de
onderzoeker. Opmerking: Enkel progressie van botziekte komt niet in aanmerking.
F. Cohort H (CRC): Patiënten met histologisch bevestigd niet-reseceerbaar,
lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de colon of het rectum.
i. KRAS/NRAS-wild-type, BRAF v600E wild-type.
ii. Patiënten met gekende hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) en/of
mismatch repair (MMR) -deficiënte ziekte worden uitgesloten.
iii. Moeten radiografisch gevorderd zijn tijdens of na systemische
chemotherapie met een fluoropyrimidine (bijv. 5-fluorouracil, capecitabine) in
combinatie met oxaliplatine of irinotecan voor gemetastaseerde ziekte.
iv. Heeft niet meer dan twee eerdere schema*s gekregen voor niet-reseceerbare,
lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Opmerking: Eerdere VEGF-gerichte
behandeling is toegestaan.
G. Cohort I (UC, onderhoudsbehandeling): Patiënten met histologisch bevestigd,
niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd of gemetastaseerd overgangscelcarcinoom van
het urotheel (waaronder het nierbekken, de urineleider, de urineblaas of de
urinebuis).
i. Ziekte in stadium IV (T4b, N0, M0; elke T, N1-N3, M0; elke T, elke N, M1) op
de startdatum van eerstelijns chemotherapie
ii. Moeten ten minste 4 cycli maar niet meer dan 6 cycli
eerstelijnschemotherapie met gemcitabine + cisplatine en/of gemcitabine +
carboplatine hebben gehad. Er is geen andere chemotherapie toegestaan als
eerstelijnschemotherapie.
iii. Moeten een ziektestatus hebben van een lopende CR, PR of SD volgens RECIST
1.1, beoordeeld door de onderzoeker na afronding van 4-6 cycli
eerstelijnschemotherapie.
iv. De laatste dosis eerstelijnschemotherapie moet ten minste 4 weken en niet
meer dan 10 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling zijn gekregen.
Opmerking: Uitgesloten zijn patiënten met ziekteprogressie volgens RECIST 1.1
na eerstelijnschemotherapie en patiënten die eerdere adjuvante of neoadjuvante
systemische kankerbehandeling hebben gekregen binnen 12 maanden vóór de eerste
dosis studiebehandeling.
H. Cohort J (UC, ICI-refractair): Patiënten met histologisch bevestigd,
niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd of gemetastaseerd overgangscelcarcinoom van
het urotheel (waaronder het nierbekken, de urineleider, de urineblaas of de
urinebuis).
i. Ziekte in stadium IV (T4b, N0, M0; elke T, N1-N3, M0; elke T, elke N, M1)
ii. Moeten progressie vertonen tijdens of na PD-1/PD-L1-gerichte ICI-therapie
die gekregen is als de voorgaande behandelingslijn, als monotherapie of in
combinatietherapie. Opmerking: Patiënten moeten minstens 6 weken eerdere
behandeling met een immuuncheckpoint-remmer hebben gehad en mogen de
behandeling met de immuuncheckpoint-remmer niet hebben stopgezet vanwege
onverdraagbaarheid.
iii. Mogen niet meer dan 2 eerdere lijnen van systemische kankerbehandelingen
hebben gehad voor niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde
ziekte. Opmerking: Eerdere ICI-behandeling (behalve met avelumab) in combinatie
met een ander immunotherapiemiddel, chemotherapie of op VEGF-gerichte
behandeling is toegestaan.
I. Cohort K (UC, platina-refractair): Patiënten met histologisch bevestigd,
niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd of gemetastaseerd overgangscelcarcinoom van
het urotheel (waaronder het nierbekken, de urineleider, de urineblaas of de
urinebuis)
i. Ziekte in stadium IV (T4b, N0, M0; elke T, N1-N3, M0; elke T, elke N, M1)
ii. Moeten progressie vertonen tijdens of na eerdere eerstelijnsbehandeling met
op platina gebaseerde combinatietherapie. Opmerking: Eerdere neoadjuvante of
adjuvante platinabevattende combinatietherapie is toegestaan als de ziekte < 12
maanden na het einde van de laatste behandeling teruggekeerd is.
iii. Mogen niet meer dan 1 eerdere lijn van systemische kankerbehandeling
hebben gehad voor niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde
ziekte. Opmerking: Uitgesloten zijn patiënten die eerder PD-1/PD-L1 en/of op
VEGFR-gerichte behandeling hebben gehad voor niet-reseceerbare, lokaal
niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte.
2. Alleen voor uitbreidingscohorten: meetbare ziekte volgens de Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1, bepaald door de onderzoeker.
• Inclusievereiste is niet van toepassing op cohort I (UC,
onderhoudsbehandeling).
3. Tumorweefselmateriaal:
• Patiënten in de niet-biomarkercohorten verstrekken gearchiveerd tumorweefsel,
indien beschikbaar, of vers als het veilig kan worden verkregen.
• Patiënten in de biomarkercohorten verstrekken verse tumor- en huidbiopten.
4. Herstel naar baseline of ernst van <= graad 1 (CTCAE v5) van bijwerkingen
(AE*s), waaronder immuungerelateerde bijwerkingen (irAE*s), gerelateerd aan
eerdere behandelingen, tenzij AE(*s) klinisch niet significant is/zijn en/of
stabiel is/zijn met ondersteunende behandeling (bijv. fysiologische vervanging
van mineralocorticosteroïde).
5. Leeftijd 18 jaar of ouder op de dag van toestemming.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus van 0-1.
7. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, gebaseerd op het voldoen aan alle
volgende laboratoriumcriteria binnen 10 dagen voor de eerste dosis
studiebehandeling:
a. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm3 (>= 1,5 GI/l) zonder
ondersteuning met granulocytkolonie-stimulerende factor binnen 2 weken voor
afname van laboratoriumstalen voor screening.
b. Bloedplaatjes >= 100.000/mm3 (>= 100 GI/l) zonder transfusie binnen 2 weken
voor afname van laboratoriumstalen voor screening.
c. Hemoglobine >= 9 g/dl (>= 90 g/l) zonder transfusie binnen 2 weken voor
afname van laboratoriumstalen voor screening.
d. Internationaal genormaliseerde ratio (INR) <= 1,5 en geactiveerde partiële
tromboplastinetijd (aPTT) <= 1,2 x bovengrens van normaal (ULN).
e. Alanine-aminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en
alkalische fosfatase (ALP) <= 3 x ULN.
• Voor patiënten met gedocumenteerde botmetastase ALP <= 5 x ULN. Voor patiënten
met CRPC en botmetastase ALP <= 10 x ULN indien voornamelijk botspecifieke ALP.
f. Totaal bilirubine <= 1,5 x ULN (voor patiënten met ziekte van Gilbert <= 3 x
ULN).
g. Voor patiënten in de cohorten met toenemende dosis, serumcreatinine <= 1,5 *
ULN of berekende creatinineklaring >= 60 ml/min (>= 1,0 ml/sec) met behulp van de
formule van Cockcroft-Gault. Voor patiënten in de uitbreidingscohorten,
serumcreatinine <= 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring >= 40 ml/min (>= 0,67
ml/sec).
h. Urine eiwit-tot-creatinine-verhouding (UPCR) <= 1 mg/mg (<= 113,2 mg/mmol)
creatinine. Voor patiënten met RCC: <= 1,5 mg/mg (<= 169,8 mg/mmol) creatinine;
patiënten met UC: <= 2 mg/mg (<= 226,4 mg/mmol) creatinine.
8. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het
formulier voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.
9. Seksueel actieve vruchtbare patiënten en hun partners moeten instemmen met
het gebruik van zeer doeltreffende anticonceptiemethoden in de loop van de
studie en gedurende 1 maand na de laatste dosis XL092, gedurende 1 maand na de
laatste dosis avelumab, of gedurende 5 maanden na de laatste dosis
atezolizumab. Een extra anticonceptiemethode, zoals een barrièremethode (bijv.
condoom), is vereist.
10. Vrouwelijke vruchtbare patiënten moeten een negatieve zwangerschapstest op
urine hebben bij de screening. Vrouwelijke patiënten worden geacht vruchtbaar
te zijn, tenzij aan een van de volgende criteria is voldaan: permanente
sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale
ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12
maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar zonder andere biologische of
fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar een serumspiegel van
follikelstimulerend hormoon [FSH] > 40 mIE/ml hebben om de menopauze te
bevestigen).

1. Eerdere behandeling met XL092 (alle cohorten), eerdere behandeling met op
PD-L1/PD-1 gerichte immuuncheckpoint-remmer (alleen cohort E, F, G, H, I en K),
eerdere behandeling met avelumab (alleen cohort J), of eerdere behandeling met
regorafenib en/of TAS-102 (alleen cohort H).
2. Heeft eender welk type kinaseremmer met kleine moleculen (inclusief
experimentele kinaseremmer) gekregen binnen 2 weken voor de eerste dosis
studiebehandeling.
3. Heeft eender welk type antikanker-antilichaam (inclusief experimenteel
antilichaam), systemische chemotherapie of hormonale kankerbehandeling (bijv.
anti-androgenen voor prostaatkanker, aromataseremmers en selectieve
oestrogeenreceptormodulatoren voor borstkanker) gekregen binnen 4 weken voor de
eerste dosis studiebehandeling.
4. Radiotherapie voor botmetastase binnen 2 weken, elke andere radiotherapie
binnen 4 weken voor de eerste dosis studiebehandeling. Patiënten met klinisch
relevante, lopende complicaties van eerdere radiotherapie zijn niet geschikt.
5. Gekende hersenmetastasen of craniële epidurale ziekte tenzij voldoende
behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en
stabiel gedurende ten minste 4 weken voor de eerste dosis studiebehandeling.
6. Gelijktijdig gebruik van anticoagulatie met orale anticoagulantia (bijv.
warfarine, directe trombine- en factor Xa-remmers) of plaatjesremmers (bijv.
clopidogrel).
7. Gebruik van een krachtige cytochroom P450 CYP3A4-remmer (bijlage I, tabel 44
) of -inductor binnen 5 halfwaardetijden voor de eerste dosis studiebehandeling.
8. Gebruik van een gevoelig substraat van CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 of CYP2C8
binnen 5 halfwaardetijden voor de eerste dosis studiebehandeling.
9. Gebruik van een gevoelig substraat van P-glycoproteïne (P-gp) of
borstkankerresistentie-eiwit (BCRP)-transporter binnen 5 halfwaardetijden voor
de eerste dosis studiebehandeling.
10. De patiënt heeft een ongecontroleerde, belangrijke bijkomende of recente
ziekte, onder andere de volgende aandoeningen:
a. Cardiovasculaire aandoeningen:
i. Congestief hartfalen klasse 3 of 4 van de New York Heart Association,
instabiele angina pectoris, ernstige hartaritmie (bijv, ventriculaire flutter,
ventrikelfibrilleren, Torsades de pointes).
ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BD)
systolisch > 140 mm Hg of diastolische bloeddruk 90 mmHg ondanks optimale
antihypertensieve behandeling.
iii. Beroerte (waaronder transiënte ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct
of ander ischemisch voorval of longembolie (PE) binnen 6 maanden voor de eerste
dosis. Na goedkeuring door de sponsor worden patiënten met een diagnose van
incidentele, subsegmentale PE of DVT binnen 6 maanden toegelaten indien
stabiel, asymptomatisch en behandeld met anticoagulatie gedurende ten minste 2
weken voor de eerste dosis.
b. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, inclusief die welke geassocieerd zijn
met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:
i. Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen vanuit externe ingewanden.
ii. Actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis,
symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis.
iii. Acute obstructie van de darm, maaguitgang of pancreas- of galweg binnen 6
maanden, tenzij de oorzaak van de obstructie definitief is behandeld en de
patiënt asymptomatisch is.
iv. Abdominale fistels, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie, of
intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voor de eerste dosis.
v. Gekende maag- of slokdarmvarices.
c. Klinisch significante hematurie, hematemese, of hemoptyse van > 0,5
theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van ernstige bloeding
(bijv. bloeding in de longen) binnen 12 maanden voor de eerste dosis.
d. Caviterende longlaesie(s) of gekende manifestatie van endobronchiale ziekte.
e. Laesies die een groot bloedvat binnendringen, onder andere vena cava
inferior, de longslagader of de aorta.
f. Andere klinisch significante aandoeningen, zoals:
i. Een actieve infectie waarvoor systemische behandeling nodig is.
ii. Gekende infectie met acute of chronische hepatitis B of C, gekend humaan
immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids)
-gerelateerde ziektes.
iii. Gekende positieve test voor of vermoede infectie met SARS-CoV-2 binnen één
maand voor registratie. (Opmerking: bewijs dat de patiënt volledig hersteld is
van de infectie is vereist om geschikt te zijn voor registratie).
iv. Ernstige, niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
v. Malabsorptiesyndroom.
vi. Farmacologisch niet-gecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie.
vii. Matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh- B of C).
viii. Noodzaak van hemodialyse of peritoneale dialyse.
ix. Voorgeschiedenis van solide-orgaantransplantatie of allogene
stamceltransplantatie.
11. Grote operatie (bijv. gastro-intestinale chirurgie, verwijdering of biopsie
van hersenmetastase) binnen 8 weken voor de eerste dosis. Eerdere
laparoscopische nefrectomie binnen 4 weken voor de eerste dosis. Kleine
operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 10 dagen voor de
eerste dosis studiebehandeling. Volledige wondgenezing van een grote of kleine
operatie moet ten minste vóór de eerste dosis zijn opgetreden.
Opmerking: Verse tumor- of huidbiopten moeten minstens 7 dagen voor de eerste
dosis studiebehandeling worden genomen. Patiënten met klinisch relevante,
lopende complicaties van eerdere chirurgische ingrepen, waaronder biopsieën,
zijn niet geschikt.
12. Gecorrigeerd QT-interval berekend met de formule van Fridericia (QTcF) >
450 ms voor mannen of > 470 ms voor vrouwen binnen via elektrocardiogram (ecg)
binnen 10 dagen voor de eerste dosis studiebehandeling.
13. Voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte die het vermogen om te voldoen
aan protocolvereisten of het geven van geïnformeerde toestemming kan verstoren.
14. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
15. Onvermogen om de formulering van de studiebehandeling te slikken.
16. Vooraf vastgestelde allergie of overgevoeligheid voor bestanddelen van de
formuleringen van de studiebehandeling.
17. Elke andere actieve maligniteit of diagnose van een andere maligniteit
binnen 2 jaar voor de eerste dosis studiebehandeling, met uitzondering van
oppervlakkige huidkankers, of gelokaliseerde tumoren van lage graad die als
genezen worden beschouwd en niet behandeld met systemische behandeling.
Toevallig gediagnosticeerde prostaatkanker is toegestaan indien beoordeeld als
stadium <= T2N0M0 en een Gleason-score <= 6.

UITSLUITEND voor cohorten met combinatietherapie met XL092 + atezolizumab:
18. De patiënt heeft een ongecontroleerde, belangrijke bijkomende of recente
ziekte, onder andere de volgende aandoeningen:
a. Actieve of eerdere auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, onder andere
myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus
erythematosus, reumatoïde artritis, psoriatische artritis, inflammatoire
darmziekte, antifosfolipide antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose,
syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose (zie
Bijlage H voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en
immuundeficiënties). Patiënten met de volgende aandoeningen zijn geschikt voor
de studie:
i. Een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie en
behandeling met schildkliervervangend hormoon
ii. Gecontroleerde diabetes mellitus type 1 en met een insulineschema
iii. Astma
iv. Eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus, of vitiligo met
dermatologische manifestaties alleen op voorwaarde dat alle van de volgende
waar zijn:
• Uitslag beslaat < 10% van het lichaamsoppervlak.
• Ziekte is goed onder controle op baseline en vereist slechts topische
corticosteroïden met lage sterkte.
• Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor
psoralen plus ultraviolet A straling, methotrexaat, retinoïden, biologische
geneesmiddelen, orale calcineurineremmers of krachtige orale corticosteroïden
nodig waren in de voorgaande 12 maanden.
b. Gekende positieve test voor tuberculose-infectie indien ondersteund door
klinisch of radiografisch bewijs van ziekte.
c. Voorgeschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende
pneumonie (bv. bronchiolitis obliterans), geneesmiddel-geïnduceerde
pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis op de
computertomografie (CT)-scan van de borst bij screening. Voorgeschiedenis van
bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.
d. Vrij thyroxine (FT4) buiten het normale referentiebereik van het
laboratorium. Asymptomatische patiënten met FT4-afwijkingen kunnen geschikt
zijn na goedkeuring door de sponsor.
19. Diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische behandeling met
steroïden (> 10 mg prednison per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve
behandeling binnen 2 weken voor de eerste dosis studiebehandeling.
Geïnhaleerde, intranasale, intra-articulaire en topische corticosteroïden en
mineralocorticoïden zijn toegestaan.
20. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voor de eerste
dosis studiebehandeling.

UITSLUITEND voor cohorten met combinatietherapie XL092 + avelumab:
21. De patiënt heeft een ongecontroleerde, belangrijke bijkomende of recente
ziekte, onder andere de volgende aandoeningen
i. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij toediening van een
immuunstimulerend middel.
Opmerking: Patiënten met de volgende aandoeningen zijn geschikt voor de studie:
Patiënten met diabetes type I (onder controle met een insulineschema),
vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve
behandeling nodig is. Toediening van steroïden via een weg waarvan gekend is
dat die leidt tot een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal,
intro-oculair of inhalatie) is aanvaardbaar.
22. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voor de eerste
dosis studiebehandeling.