Is het recreatief gebruik van MDMA gerelateerd aan de prevalentie van toxische cardiale valvulopathie? Een cross-sectionele studie tussen nooit-, matige- en hevige gebruikers.

Verschillende nieuw ontwikkelde middelen voor depressie, de ziekte van
Parkinson en obesitas zijn in het verleden van de markt gehaald nadat bleek dat
zij een nadelig effect bleken te hebben op hartkleppen. Er werd een
bewegingsrestrictie gevonden, leidend tot insufficiëntie (lekkage).
Onderzoekers hebben reeds vastgesteld dat de serotonine 2B (5HT2b) receptor een
mediator is voor cardiale fibrose vergelijkbaar met carcinoid van het hart en
het ontstaan van primary pulmonale hypertensie. De party drug 3,4
methylenedioxymethamphetamine (MDMA or *ecstasy*) bind selectief aan de
serotonine-receptor en leidt (althans in vitro) tot proliferatieve
veranderingen van hartklep. Dit proces is vergelijkbaar met de eerdere genoemde
middelen. MDMA is een populaire drug is het uitgaancircuit, ondanks dat in
vrijwel elk een verboden drug is (in Nederland op Lijst 1 van de Opiumwet). Het
Trimbos-instituut (Instituut voor mental gezondheid en verslaving) rapporteerde
dat 7.7% van de Nederlanders ooit MDMA heeft gebruikt. Onder jongeren (20-40
jaar) zegt 22.9% zelfs MDMA ooit gebruikt te hebben, 13.1% zegt het in het
afgelopen jaar gebruikt te hebben. Alhoewel MDMA meestal incidenteel gebruikt
wordt, geeft 5.2% van de respondenten aan het meermaals per maand te gebruiken.
Het gebruik van MDMA lijkt ook de laatste jaren nog licht te stijgen. Het heeft
relatief laag verslavingspotentieel en de rapportage van bijwerkingen en lange
termijneffecten lijken laag, alhoewel er sprake is van onderrapportage.

Hartklepafwijkingen zoals mitralis- of tricuspidalisklepinsufficiëntie kent in
Europa honderdduizenden patiënten, maar is vrij zeldzaam < 40 jaar.
Een case-controle studie van Droogmans et al. (2007) liet al zien dat hevig
MDMA-gebruik geassocieerd is met hartklepafwijkingen (valvulopathie).
Zij vonden bij kleine groep (N = 29) dat frequent MDMA-gebruik (3.6 pillen per
week gedurdende circa 6 jaar gemiddeld) geassocieerd is met een signicificant
hogere prevalentie van klepinsufficiëntie (lekkage) van zowel de mitralis-,
tricuspidalis- als aortaklep. Zoals hierboven beschreven is indicenteel
gebruikt veel frequenter dan hevig gebruik, echter het is tot op heden
onduidelijk of deze groep óók een verhoogd risico op klepafwijkingen heeft.
Tevens is het onbekend of er sprake van een bepaalde drempelwaarde of
dosis-respons-relatie.

Het doel van dit onderzoek is om te bepalen of MDMA gebruik geassocieerd is met
verhoogde risico op een toxische valvulopathie (hartklepafwijking). De
populariteit van de drugs wordt verklaard door de aanname dat het
laag-risico-profiel kent (bijwerking en lange termijneffecten). Echter, deze
aanname kan incorrect zijn en wordt mogelijk verklaard worden voor
onderrapportage van bijwerkingen of lange termijneffecten; bijvoorbeeld schade
aan de hartklep. Gezien het wijdverbreide gebruik van de drug onder
jongvolwassenen en de mogelijke therapeutische effecten voor bijvoorbeeld
posttraumatische stressstoornis (PTSS) is het van belang potentiele
langtermijneffecten te verduidelijken. Middels dit onderzoek willen we
bevestigen dat hevig gebruik leidt tot verhoogde kans op valvulopathie, maar
ook dat matig gebruik (of incidenteel gebruik) kan leiden tot een
valvulopathie. Tot slot willen we een dosis-respons relatie construeren.

OPZET
Het voorgestelde onderzoek is een cross sectionele studie met 3 duidelijk
afgekaderde groepen (die ook kopje onderzoekspopulatie) van hevige (groep 1),
matige (groep 2) en nooit (groep 3) gebruikers. Groep 1 zal vergeleken worden
met zowel groep 2 als groep 3 alsmede groep 2 met groep 3. Mensen in de
leeftijd van 20 tot 55 jaar zullen benaderd worden voor deelname, omdat de
groep van 20-35 jaar thans het hoogste MDMA-gebruik kent, maar de groep van
35-55 jaar in het verleden (jaren 90) een hoog gebruik zou hebben gehad.
De werving van proefpersonen is reeds beschreven in sectie F1, waarbij zoveel
getracht wordt te matchen op: leeftijd en geslacht (zie ook de lager in deze
sectie onder kop: ANALYSE. Proefpersonen voor de controlegroep worden via
dezelfde kanalen geworven als proefpersonen uit groep 1 en 2. Tevens kunnen
proefpersonen uit groep 1 en 2 een controle proefpersoon aandragen. Tenslotte
zullen we proefpersonen werven via social media, lokale horeca, en op straat

Indien een mogelijk deelnemer geïnteresseerd is voor deelname (zie F1 voor
werving) dan zal een kort telefonisch gesprek plaatsvinden waarbij deelnemers 2
vragen krijgen:
1. Hoeveel MDMA heeft u cumulatief (levenslang) geschat gebruikt?
2. Heeft u een bekende cardiale afwijking? In het bijzonder: een
hartklepafwijking?

Indien er géén sprake is een bekende hartklepafwijking en het MDMA-gebruik grof
geschat manchet met 1 van onze groepen

Vervolgens zullen deelnemers na een mondeling akkoord een patiënt informatie
folder (PIF) thuisgestuurd krijgen en nadien een persoonlijke link naar een
uitgebreidere vragenlijst via Castor.

DEEL 1 - VRAGENLIJST
Hierin zal de medische voorgeschiedenis uitgevraagd wordt. Specifiek betreft
het bekende cardiale pathologie zoals: 1 hartkleppathologie
(mitralisklepprolaps, bicuspide aortaklep, rheumatisch hartklepafwijkingen), 2
doorgemaakte endocarditis, 3 congenitale en 4 ischemische hartziektes. Deze
aandoeningen kunnen de uitslag beïnvloeden en zullen geexcludeerd worden.
Bepaalde drugs zijn bekende veroorzaker van toxische valvulopathie bijvoorbeld
ergotamine-derivaten (bijv ergotamine bij migraine, maar ook pergolide,
benflurorex, fenfluramine and dexfenfluramine. De laatste 4 middelen zijn niet
meer op de markt en ergotamine-gebruik is zeer zeldzaam. Bij langdurig gebruik
(> 2 weken) van deze middelen zal patiënt geëxcludeerd worden.

Vervolgens zullen deelnemers gevraagd worden om zo accuraat mogelijk de
cumulatieve dosis MDMA (in pillen) te schatten. Hierbij zal patient geholpen
worden door voor zover mogelijk per jaar bij benadering te schatten hoeveel
MDMA (in pillen) en gebruikt is.
Alhoewel de analyse zich richt op totaal aantal pillen, zal via
Trimbos-instituut ook een cumulatieve dosis in gram berekend worden (aan de
hand van de jaarlijks gepubliceerde gemiddelde MDMA-pil sterkte). Tot slot zal
de deelnemer gevraagd worden naar het gebruik van andere drugs die werken op de
(5HT2b) receptor zoals 2-CB (2,5-dimethoxy-4-bromophenethylamine), 4-FA
(4-Fluoroamphetamine), 3-MMC or methaphedrone (3-Methylmethcathinone), 4-MMC or
mephedron (4-methyl methcathinone). Deze gegevens zullen alleen gebruikt worden
ter info.

Bij volledig invullen van de vragenlijst zonder exclusiecriteria en met
voldoende (groep 1 of 2) of nooit (groep 3) MDMA gebruik kan patiënt doorgaan
voor het aansluitende volledige echocardiogram. Het is dus mogelijk dat mensen
na de telefonisch pre-screening én het invullen van de vragenlijst alsnog niet
verder kunnen deelnemen aan het onderzoek. Dit zullen wij ook uitleggen en dit
staat in de patienteninformatiefolder (PIF). Deze ingevulde gegevens zullen wij
niet meenemen in de analyse van het onderzoek.

DEEL 2- ECHOCARDIOGRAM
Tijdens het 45-minuten durende echo-cardiogram zal volledig evaluatie van de
hartkleppen plaatsvinden naast algemene functie en dimensie-bepalingen van het
hart. Specifiek wordt gekeken en/of worden metingen gedaan t.b.v. primaire
eindpunten:

ANALYSE
Proefpersonen in groep 1 en 2 worden ieder afzonderlijk, prospectief gematcht
aan een controle op leeftijd en geslacht. Leeftijd wordt verdeeld in
categorieën: 20 - 25 jaar, 25 - 30 jaar, 30 - 35 jaar, 35 - 40 jaar, 40 - 45
jaar, 45 - 50 jaar, 50 - 55 jaar. Na inclusie van een proefpersoon uit groep 1
of 2 wordt prospectief een controle gerecruteerd met hetzelde geslacht en
leeftijdscategorie. Proefpersonen uit groep 1 en 2 zijn dus 1 op 1 gematcht aan
proefpersonen uit groep 3, maar ze hoeven dus niet noodzakelijk gematcht te
zijn aan elkaar. Groep 3 zal uiteindelijk tussen de 60 en 120 proefpersonen
beslaan. Deze proefpersonen kunnen 1x of vaker gematched worden afhankelijk van
karakteristieken van deze controle.

De primaire uitkomstmaten zijn beschreven zijn beschreven onder de
respectievelijke kop. Zowel de primaire als de secundaire eindpunten zullen
vergeleken worden tussen groep 1 en 3 en tussen groep 2 en 3 middels de chi
square test. Vervolgens zullen we univariabele en multivariabele logistische
regressie analyses verrichten om het effect van MDMA gebruik op de primaire en
secundaire eindpunten te onderzoeken. Tevens zullen we voor onafhankelijke
variabelen (waaronder bv hoogst genoten opleiding) univariate logistische
regressie analyses verrichten. Variabelen met een significante associatie
(P<0.1), zullen worden geincludeerd in een stepwise multivariabel logistisch
regressie model om zo het gecorrigeerde effect van MDMA op het primaire en
secundaire eindpunten te onderzoeken. We hebben de sectie over de statistische
analyse aangepast.

AFRONDING
De uitslag van het echocardiogram krijgt elke deelnemer < 1 week per post
thuisgestuurd. In het geval significante afwijkingen (ten minste graad 2 uit 4
klepinsufficiëntie (lekkage)) of een andere onverwachte bevinding zal deelnemer
óók telefonisch < 1 week op de hoogte worden gesteld. Ook zal de huisarts (of
indien nodig medisch specialist) ook de hoogte worden gesteld. Er zal een
follow-up traject worden aangeboden aan de patiënt. Dit valt niet onder het
onderzoeksbudget, maar onder het eigen risico van de deelnemers

Tot slot krijgt elke deelnemer (ongeacht de groep) een informatiebrochure
betreffende de risico's van MDMA mee. Deze zullen worden verzorgd door Trimbos
of Jellinek. Indien bij oordeel van de onderzoekarts mogelijk sprake zou kunnen
zijn van misbruik dan zal deelnemer een drug counseling aangeboden worden.

Deelname aan deze studie geeft geen risico voor deelnemer. Het onderzoek
bestaat uit het invullen van een vragenlijst en een 30 minuten durend
echo-onderzoek. Een echo-onderzoek kent geen röntgen-stralingsbelasting. Het
mogelijk voordeel is dat er een compleet onderzoek is van de dimensies, functie
van het hart en het functioneren van de hartkleppen. Bij abnormale bevindingen
kan deelnemer op tijd naar een cardioloog worden gestuurd voor verdere
evaluatie en/of behandeling.