Een fase IIB onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van MEDI6570 bij deelnemers met een eerder myocardinfarct , aanhoudende ontsteking en natriuretische peptide in de hersenen met verhoogd N-terminaal prohormoon.

Deze proof-of-concept klinische fase 2B-studie voor het zoeken naar het
dosisbereik wordt uitgevoerd om het anti-ontstekingspotentieel van MED16570 te
evalueren en het effect ervan op surrogaten voor atherosclerotische voorvallen
en hartfalen (HF) bij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct. De
resultaten van de fase 2B-studie zullen informatie bieden voor toekomstige
klinische ontwikkelingsopties en precisiegeneesmiddelenstrategie in
toekomstige, klinische onderzoeken.

primair:
Het evalueren van het effect van MEDI6570 op niet-verkalkte, coronaire,
atherosclerotische plaques in vergelijking met placebo

secundair:
Het evalueren van het effect van MEDI6570 op een surrogaatbiomarker van HF in
vergelijking met placebo
Het evalueren van het effect van MEDI6570 op de linkerventriculaire,
systolische functie in vergelijking met placebo
Het evalueren van het effect van MEDI6570 op de linkerventriculaire,
systolische functie onder deelnemers met verminderde ejectiefractie
(gedefinieerd als < 50%) in vergelijking met placebo
Het evalueren van het effect van MEDI6570 op andere metingen van
niet-verkalkte, coronaire, atherosclerotische plaque in vergelijking met
placebo
Het evalueren van de immunogeniciteit van MEDI6570
Het evalueren van de FK van MEDI6570

veiligheid:
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van MEDI6570 in
vergelijking met placebo

verkennend:
Het evalueren van het effect van MEDI6570 op inflammatoire en doelgerichte
biomarkers in vergelijking met placebo
Het evalueren van het effect van MEDI6570 op systolische en diastolische
hartstructuur en -werking in vergelijking met placebo
Het evalueren van het effect van MEDI6570 op het percentage atheroma-volume en
plaque van hoog risico in vergelijking met placebo
Het evalueren van het effect van MEDI6570 op tijd tot MACE in vergelijking met
placebo.
Het evalueren van het effect van MEDI6570 voor de tijd tot CV-overlijden of
ziekenhuisopname voor HF
.

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde,
multicentrische (70 tot100 centra), internationale studie bij deelnemers die
recent (binnen de afgelopen 30 tot 365 dagen) een myocardinfarct (MI; ofwel MI
met ST-segmentverhoging ofwel MI zonder ST-segmentverhoging) hebben gehad, met
aanhoudende ontsteking (hooggevoelig C-reactief eiwit [hs-CRP] > 1 mg/l) .
Deelnemers worden in een verhouding van :2:2:1:1:1 gerandomiseerd om gedurende
32 weken elke 4 weken (Q4W), 150 of 400 mg MEDI6570 subcutaan (SC) of placebo
(SC) te ontvangen (in totaal 9 doses). De randomisatie wordt gestratificeerd
volgens geografische regio (Noord-Amerika, Europa en Japan) en volgens
intensiteit van de statinetherapie bij de screening (geen statinetherapie,
statinetherapie van lage of matige intensiteit vs. statinetherapie van hoge
intensiteit).
Deelnemers ondergaan een echocardiogram en computertomografie-angiografie (CTA)
voorafgaand aan randomisatie (dag 1; bezoek 3) en toediening van de
onderzoeksinterventie. Tijdens de vervolgperiode ondergaan de deelnemers ook
een echocardiogram en een CTA-scan.

Interventiegroepen en -duur: De onderzoeksinterventie is MEDI6570, een humaan
immunoglobuline G1 lambda (IgG 1 k) drievoudig mutatieantilichaam dat zich
bindt aan humaan lectine-achtig geoxideerd, lage-dichtheid lipoproteïnereceptor
1 (LOX-1). Vanaf amendment 2,de studie omvat 4interventiegroepen: 150 en 400 mg
MEDI6570, en 2 matching placebo. Gerandomizeerd patienten van 50mg MEDI6570 of
matching placebo zullen de toegewezen behandeling hebben tot het eind ven de
studie. Deelnemers zullen ongeveer 12 maanden aan het onderzoek deelnemen,
bestaande uit een optionele pre-screening, screening- en
pre-randomisatieperiode van maximaal 42 dagen (6 weken), een interventieperiode
van 225 dagen (31 tot 32 weken) en een vervolgperiode van 100 dagen (ongeveer
14 weken). De doses MEDI6570 of placebo worden gedurende 32 weken in het
ziekenhuis SC Q4W toegediend (in totaal 9 doses).

Deelnemers die gerandomiseerd werden naar een onderzoeksinterventie onder
protocolversie 1.0 of amendement 1 (wanneer er ook een 50 mg dosisgroep was) en
een doseringsvolume van 0,5 ml toegewezen kregen, gaan door met hun
gerandomiseerde onderzoeksinterventie (50 mg MEDI6570, of de
injectie/volume-overeenstemmende placebo) tot het einde van het onderzoek, en
de blindering van het onderzoek wordt gehandhaafd met betrekking tot actief
versus placebo

Deelnemers worden in een verhouding van 2:2:3 1:1:1 gerandomiseerd om gedurende 32 weken elke 4 weken (Q4W) 150 of 400 mg MEDI6570 subcutaan (SC) of placebo (SC) te ontvangen (in totaal 9 doses). De randomisatie wordt gestratificeerd volgens geografische regio (Noord-Amerika, Europa en Japan) en volgens intensiteit van de statinetherapie bij de screening (geen statinetherapie, statinetherapie van lage of matige intensiteit vs. statinetherapie van hoge intensiteit). Deelnemers ondergaan een echocardiogram en computertomografie-angiografie (CTA) voorafgaand aan randomisatie (dag 1; bezoek 3) en toediening van de onderzoeksinterventie. Tijdens de vervolgperiode ondergaan de deelnemers ook een echocardiogram en een CTA-scan. Daarnaast ondergaan ten minste 200 deelnemers een tussentijdse CTA tussen de vijfde en zesde dosis (dag 122; bezoek 9). Interventiegroepen en -duur: De onderzoeksinterventie is MEDI6570, een humaan immunoglobuline G1 lambda (IgG 1 k) drievoudig mutatieantilichaam dat zich bindt aan humaan lectine-achtig geoxideerd, lage-dichtheid lipoproteïnereceptor 1 (LOX-1). De studie omvat 6 interventiegroepen: 150 en 400 mg MEDI6570, en matching placebo. Deelnemers zullen ongeveer 12 maanden aan het onderzoek deelnemen, bestaande uit een optionele pre-screening, een screening- en pre-randomisatieperiode van maximaal 42 dagen (6 weken), een interventieperiode van 225 dagen (31 tot 32 weken) en een vervolgperiode van 100 dagen (ongeveer 14 weken). De doses MEDI6570 of placebo worden gedurende 32 weken in het ziekenhuis SC Q4W toegediend (in totaal 9 doses).

Ondanks verbeteringen die de afgelopen decennia zijn doorgevoerd in de
preventie van secundaire MI's, blijft er een klinisch significant risico op
mortaliteit en morbiditeit bestaan **tot 5 jaar na MI, met het hoogste risico
in de eerste maanden na MI. Het is ook aangetoond dat progressie van plaque ACS
onafhankelijk voorspelt. Bovendien resulteert het behandelen van de
ontstekingsroutes die geassocieerd zijn met MI's in verbeterde resultaten.
In preklinische modellen van atherosclerose en HF, heeft deletie van de
LOX-1-receptor verminderde atherosclerose, vermindering van myocardiale
fibrose, verbeteringen in de linkerventrikelfunctie en verbeteringen in
nadelige hermodellering van het hart na MI aangetoond. Post-MI-patiënten hebben
duidelijk verhoogde sLOX-1-niveaus en onderzoeken hebben aangetoond dat
eiwitexpressie van LOX-1 in vivo bijzonder verhoogd is op de plaats van
menselijke coronaire atheromen. Meer extreme inflammatoire fenotypes, zoals
patiënten met psoriasis, die een verhoogd risico op CHD hebben, hebben ook
verhoogde sLOX-1-spiegels. Een recente studie toonde aan dat behandeling met
ontstekingsremmende therapieën bij psoriasis de sLOX-1-niveaus en
niet-verkalkte plaquebelasting verlaagde. Bovendien voorspelden sLOX-1-niveaus
tijdens de behandeling regressie van niet-verkalkte plaquebelasting. In de
lopende fase I-studie verlaagt MEDI6570 de sLOX-1-niveaus aanzienlijk. Gezien
de preklinische en klinische gegevens, kan MEDI6570 de ernst van atherosclerose
en HF verminderen en is het een potentiële toekomstige therapie voor de
secundaire preventie van cardiovasculaire dood, MI, beroerte, HF en
revascularisatie.