Nieuwe behandelstrategie voor patiënten met multipel recurrente Clostridioides difficile infectie met bezlotoxumab als eerste optie

De nieuwe richtlijn van de European Society for Clinical Microbiology and
Infectious Diseases (ESCMID) uit 2021 beveelt aan om een **eerste episode van
Clostridioides difficile (CDI)-infectie te behandelen met vancomycine of
fidaxomicine, verder aangeduid als standaard CDI-antibioticatherapie (CDI ABx).
Voor de behandeling van een terugkerende CDI-episode wordt behandeling met
fidaxomicine of toevoeging van een intraveneuze infusie van bezlotoxumab aan
standaard CDI ABx overwogen. De optimale behandeling voor patiënten met een
tweede of verder recidief van na standaard CDI ABx moet nog worden vastgesteld.
Dit wordt inderdaad geïdentificeerd als een onderzoekshiaat in het bijgewerkte
ESCMID-richtsnoer van 2021 voor de behandeling van CDI. Opties omvatten
toevoeging van bezlotoxumab aan standaard CDI ABx, of fecale microbiota
transplantatie (FMT) na standaard CDI ABx.

Observationele data suggereren dat bezlotoxumab FMT kan voorkomen bij een
aantal patiënten met meerdere recidiverende CDI, hoewel het exacte percentage
onbekend is. Er is een puntschatting nodig voor effectieve gedeelde
besluitvorming en een afweging van de risico's en voordelen van initiële
bezlotoxumab versus initiële FMT voor meervoudig terugkerende CDI. Belangrijk
is dat het aanbieden van initiële bezlotoxumab aan patiënten geen negatieve
invloed mag hebben op de uitkomst van een volgende FMT in geval van falen van
bezlotoxumab.

We hypothetiseren dat het aanbieden van een behandelstrategie met initiële
bezlotoxumab aan patiënten geen negatieve invloed heeft op de algehele
uitkomst, in vergelijking met een strategie met initiële FMT. We
veronderstellen dat beide behandelstrategieën (beide armen, inclusief
reddingstherapie) zullen resulteren in een aanhoudende genezing van 95%.
Daarnaast veronderstellen we dat bezlotoxumab resulteert in minder AE's en
minder IBS-achtige symptomen en diarree dan FMT, en dat FMT resulteert in een
verhoogde microbiota-diversiteit na behandeling in vergelijking met behandeling
met bezlotoxumab.

Onderzoeken of een behandelstrategie met bezlotoxumab voorafgaand aan FMT bij
patiënten met meerdere recidiverende CDI resulteert in een gelijke werkzaamheid
in vergelijking met een behandelstrategie met initiële FMT. Strategie A omvat
bezlotoxumab als aanvullende behandeling als eerste optie, en FMT in geval van
falen. Optie B omvat FMT als aanvullende behandeling als eerste optie, en
antibiotische behandeling met fidaxomicine in geval van falen. Een secundair
doel is om een **puntschatting te geven van recidief na bezlotoxumab voor de
behandeling van multipele recidiverende CDI.

Open-label multicenter non-inferiority randomized controlled trial.

Patiënten worden gerandomiseerd over twee van de volgende behandelstrategieën (elk n=30): Strategie A: bezlotoxumab naast standaard C. difficile antibiotica als eerste optie. 14 dagen antibiotische therapie met, d.w.z. orale vancomycine 250* mg viermaal daags + één enkele intraveneuze infusie van bezlotoxumab 10 mg/kg gedurende 60 minuten. In geval van falen van de behandeling, dwz tergkeer van de infectie binnen 12 weken, zullen patiënten worden behandeld met fecale microbiota-transplantatie (FMT, dwz infusie van 198 cc donorfecessuspensie in het gastroduodenum of colon) na darmspoeling na 14 dagen antibiotische behandeling met oraal vancomycine 250* mg viermaal daags. Strategie B: FMT naast standaard C. difficile antibiotica als eerste optie. 14 dagen antibiotische therapie (d.w.z. met oraal vancomycine 250* mg eenmaal daags), gevolgd door FMT op dag 15. In geval van falen van de behandeling, zullen patiënten gedurende 10 dagen worden behandeld met oraal fidaxomicine 200 mg tweemaal daags. *125 mg vancomycine wordt toegediend als suspensie, en is ook acceptabel i.p.v. 250 mg tabletten. 125 mg vancomcyine wordt in internationale richtlijnen als even effectief beschouwd.

Mogelijke zorgpunten
Dit onderzoek betreft een onderzoeksgeneesmiddel (bezlotoxumab) dat is
goedgekeurd door de EMA en het CBG voor de indicatie in dit onderzoek, en een
interventionele procedure (FMT). Een gedetailleerde risicoclassificatie is te
vinden in document K6 en is hieronder samengevat.

BEZLOTOXUMAB
Bezlotoxumab kan leiden tot milde en voorbijgaande infusiegerelateerde reacties
(1-10%). We zullen patiënten met een medische voorgeschiedenis van congestief
hartfalen uitsluiten van de studie, vanwege een mogelijk veiligheidssignaal in
de twee fase-3 klinische onderzoeken in deze groep. Vanwege beperkte of
ontbrekende gegevens zullen we ook vrouwen die borstvoeding geven, of patiënten
die zwanger zijn of een wens hebben om zwanger te worden, uitsluiten. Mogelijke
langetermijneffecten zijn niet bekend en worden onderzocht via
postmarketingregistratie van bijwerkingen. De lagere veronderstelde aanhoudende
genezing van bezlotoxumab (60%) vergeleken met FMT (81%) betekent dat een deel
van de patiënten in de bezlotoxumab-arm geen blijvende genezing bereikt en een
vertraging van de behandeling met FMT zal hebben; het voordeel is echter dat
een aanzienlijk deel van de patiënten in deze arm een **FMT-procedure zal
worden voorkomen, wat deze studie rechtvaardigt.

FMT
FMT is een invasieve procedure die een gastroduodenoscopie of colonoscopie
vereist voor infusie van donorfeces. Op de dag van FMT ervaren patiënten vaak
milde zelfbeperkende bijwerkingen bij 2/3 van de patiënten. Tijdens de
follow-up meldt 1/3 van de patiënten milde FMT-gerelateerde (vaak
gastro-intestinale) bijwerkingen die meerdere dagen aanhouden. Omdat deze
bijwerkingen mild en zelfbeperkend zijn, denken we dat ze acceptabel zijn,
vooral gezien het hoge aanhoudende genezingspercentage van FMT.

Hoewel FMT geassocieerd is met heropname of langdurige ziekenhuisopname (23%)
en het optreden van andere infecties dan CDI (17%), is de meerderheid van de
SAE's niet (definitief) FMT-gerelateerd en/of als gevolg van comorbiditeit.
Mogelijk gerelateerde SAE's omvatten bacteriële infecties. Gevallen van
overdracht van bacteriën die infectie veroorzaken bij FMT-ontvangers zijn
beschreven in de VS, maar kunnen worden voorkomen door adequate
screeningprotocollen voor donorfaeces.

Donoren en feces van donoren die door de NDFB worden verstrekt, worden
uitgebreid gescreend op microbiota-verstorende risicofactoren en infectieuze
pathogenen. Het is echter onmogelijk om te screenen op onbekende
ziekteverwekkers of schadelijke agentia. Daarom is voortdurende waakzaamheid
door donorfecsbanken nodig: in het begin van de COVID-19-pandemie werden
NDFB-donoractiviteiten stopgezet en opnieuw opgestart na implementatie van
SARS-CoV-2-screening. Mogelijke langetermijneffecten van FMT zijn niet bekend
en worden onderzocht via langetermijnfollow-up door de NDFB en initiatieven om
(inter)nationale registers op te zetten.

Om het optreden van (S)AE's na FMT te minimaliseren:
- gebruiken we uitgebreid gescreende donorfaeces, volgens NDFB en
internationale standaarden
- donorfaeces worden langzaam toegediend met de patiënt rechtop
- patiënten worden na de FMT minimaal 2 uur geobserveerd.
- om proceduregerelateerde risico's zoals regurgitatie en aspiratie te
minimaliseren, adviseren wij om de coloscopische route voor FMT te gebruiken in
geval van b.v. slikproblemen of een vertraagde maaglediging.

In het algemeen:
- De patiënt wordt bij het ervaren van een mogelijke (S)AE zo snel mogelijk
geïnstrueerd aan zijn behandelend arts of de onderzoekers.