Het hoofddoel van het onderzoek is de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van twee verschillende doseringsschema*s (deel 1) en van één doseringsschema (deel 2) van intraveneus alteplase dat gedurende maximaal 5 dagen bovenop de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Virale infectieziekten
- Longvaataandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Tijd tot klinische verbetering of ziekenhuisontslag tot dag 28, gedefinieerd
als de tijd vanaf randomisatie tot een verbetering van twee punten op de
11-punts WHO Clinical Progression Scale of ontslag uit het ziekenhuis, indien
dit eerder is.
Secundaire uitkomstmaten
- Overlijden ongeacht de oorzaak op dag 28
- Aantal ventilatorvrije dagen vanaf het begin van de behandeling tot dag 28
- Verbetering van de sequentiële (sepsis-gerelateerde) score voor de
beoordeling van orgaanfalen (SOFA) met >= 2 punten vanaf baseline tot einde dag 6
- Ernstige bloedingen (MBE) (volgens de definitie van International Society on
Trombosis and Haemostasis [ISTH] tot dag 6
- Dagelijks gemiddelde PaO2/FiO2-verhouding (of afgeleid van de SpO2-verhouding
van PaO2/FiO2) van baseline tot dag 6
- Overlijden ongeacht de oorzaak of mechanische ventilatie op dag 28
- Behandelingsfalen gedefinieerd als sterfte door alle oorzaken of mechanische
beademing op dag 28
- Aantal zuurstofvrije dagen tot dag 28
- Duur van ziekenhuisverblijf tot dag 28
- PaO2/FiO2-ratio (of afgeleide PaO2/FiO2-ratio van SpO2) verandering van
baseline tot dag 6
Achtergrond van het onderzoek
Het aantal COVID-19 besmettingen loopt wereldwijd nog altijd op.
Bij een aanzienlijk deel van de bevolking, met name bij ouderen, resulteert
COVID-19 in ARDS. De ervaring wijst uit dat 5 tot 16% van de patiënten die met
COVID-19 in het ziekenhuis worden opgenomen, langdurig intensieve zorg zal
ondergaan en dat 50 tot 70% mechanische ventilatie nodig heeft. Met de huidige
zorgstandaard is het sterftecijfer 25 tot 60% bij ernstig zieke patiënten met
ARDS.
COVID-19 en andere infecties worden geassocieerd met ARDS. Het precieze
mechanisme dat bijdraagt aan een snelle longverwonding bij patiënten met ARDS
is niet volledig bekend, maar diffuse alveolaire schade markeert doorgaans het
begin van ARDS. Uiteindelijk vormen zich microtrombi in de longen waardoor de
gasuitwisseling verder wordt verstoord.
ARDS heeft geen effectieve specifieke behandeling, afgezien van ondersteunende
zorg.
Als gevestigde trombolytische therapie kan alteplase een rol spelen bij het
richten van stollings- en fibrinolytische systemen om de behandeling en
mogelijk de uitkomst van ARDS te verbeteren.
Zie protocol sectie 1.1.
Doel van het onderzoek
Het hoofddoel van het onderzoek is de werkzaamheid en veiligheid te evalueren
van twee verschillende doseringsschema*s (deel 1) en van één doseringsschema
(deel 2) van intraveneus alteplase dat gedurende maximaal 5 dagen bovenop de
standaardbehandeling (SOC) wordt gegeven in vergelijking met SOC alleen in ARDS
geassocieerd met COVID-19. SOC omvat ondersteunende maatregelen, zoals het
gebruik van niet-invasieve of invasieve ventilatie, hemodynamische
ondersteuning, indien nodig, sedatie, alsmede medische behandelingen die
gewoonlijk worden gebruikt bij patiënten die lijden aan ARDS of de complicaties
daarvan. SOC volgt de standaard therapieën die lokaal zijn ingesteld.
Zie protocol section 2.1.1.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, gerandomiseerd, opeenvolgend, parallel-groep aanpassend
onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van dagelijkse
intraveneuze Alteplase behandeling die tot 5 dagen bovenop de standaard van
zorg (SOC) wordt gegeven in vergelijking met SOC alleen, bij patiënten met het
acute respiratoire distress syndroom (ARDS) dat door COVID-19 wordt
veroorzaakt.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandeling met alteplase IV. Deel 1 van het onderzoek (1:1:1 ratio): Groep 1 - Doseringsschema A (gebaseerd op gewicht) • Infuus met Alteplase (0,3 mg/kg lichaamsgewicht). Dit infuus duurt twee uur. • Gedurende vijf dagen (dag 1 t/m 5) een infuus met Alteplase (0,02 mg/kg/uur over 12 uur). • Afhankelijk van de gezondheid kan de onderzoeksarts besluiten om één extra infuus met Alteplase (0,3 mg/kg lichaamsgewicht) te geven op dag 2, 3, 4 of 5. Dit infuus duurt twee uur. Groep 2 - Doseringsschema A (gebaseerd op gewicht) • Infuus met Alteplase (0,6 mg/kg lichaamsgewicht). Dit infuus duurt twee uur. • Gedurende vijf dagen (dag 1 t/m 5) een infuus met Alteplase (0,04 mg/kg/uur over 12 uur). • Afhankelijk van de gezondheid kan de onderzoeksarts besluiten om u één extra infuus met Alteplase (0,6 mg/kg lichaamsgewicht) te geven op dag 2, 3, 4 of 5. Dit infuus duurt twee uur. Groep 3 - Standaardbehandeling • Standaardbehandeling voor ARDS. Deel 2 van het onderzoek: Er zal één doseringsschema worden doorgevoerd op basis van de resultaten van deel 1 en de aanbeveling van de DMC voor deel 2. Doseringsschema voor deel 2: • Infuus met Alteplase (0,6 mg/kg lichaamsgewicht). Dit infuus duurt twee uur. • Gedurende vijf dagen (dag 1 t/m 5*) een infuus met Alteplase (0,04 mg/kg/uur over 12 uur). • Afhankelijk van de gezondheid kan de onderzoeksarts besluiten om u één extra infuus met Alteplase (0,6 mg/kg lichaamsgewicht) te geven op dag 2, 3, 4 of 5. Dit infuus duurt twee uur. *Uitzondering: De behandelingsperiode kan meer dan 5 dagen duren, in geval van onvermijdelijke onderbrekingen van de behandeling. Zie protocol 1.4.
Inschatting van belasting en risico
Belasting:
Het onderzoek duurt in totaal ongeveer 3 maanden. Als patiënten voor het einde
van het onderzoek ontslagen worden uit het ziekenhuis zullen zij nog een aantal
bezoeken aan het ziekenhuis moeten brengen.
Tijdens de bezoeken wordt het volgende gedaan:
Lichamelijk onderzoek: 3x
ECG: 7x
Vitale functies: 9x
Bloedgas of saturatiemeting: 9x
Bloedafname: 9x
COVID-19 test: 1x
Zwangerschapstest: 2x
Extra (optionele) bloedafname voor PK (3 buises): 1x
Risico's:
Risico's op bijwerkingen of een allergische reactie op de onderzoeksmedicatie.
Risico's op bijwerkingen van studieprocedures, zoals een blauwe plek na
venapunctie.
Publiek
Basisweg 10
Amsterdam 1043 AP
NL
Wetenschappelijk
Basisweg 10
Amsterdam 1043 AP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd >= 18 jaar (of ouder dan wettelijke leeftijd)
2. ARDS met PaO2*/FiO2-verhouding >100 en <=300, hetzij op niet-invasieve
ventilatorondersteuning, hetzij op mechanische ventilatie (<48 uur na
intubatie);
- met bilaterale opaciteiten in röntgenfoto's of CT-scan van de borst
- met ademhalingsinsufficiëntie
*of schatting van PaO2/FiO2 uit pulsoximetrie (SpO2/FiO2)
3. SARS-CoV-2-positief (door laboratoriumonderzoek bevestigde RT-PCR-test)
4. Fibrinogeengehalte >= ondergrens van normaal
5. D-Dimer >= de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) volgens plaatselijk
laboratorium
6. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming
overeenkomstig de ICH GCP en de plaatselijke wetgeving vóór toelating tot het
onderzoek.
Zie protocol sectie 3.3.2.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Massief bevestigd longembolie met hemodynamische instabiliteit bij aanvang
van het onderzoek, of elke (vermoede of bevestigde) longembolie waarvan
verwacht wordt dat deze therapeutische doseringen van anticoagulantia nodig
heeft tijdens de behandelingsperiode.
2. Indicatie voor therapeutische dosering van anticoagulantia bij deelname aan
het onderzoek
3. Patiënten met mechanische ventilatie gedurende meer dan 48 uur
4. Chronische pulmonale ziekte, d.w.z. met een bekend gedwongen expiratoir
volume in 1 seconde (FEV1) < 50% waarbij thuiszuurstof of orale steroïdtherapie
of ziekenhuisopname nodig is voor exacerbatie binnen 12 maanden, of
significante chronische longziekte volgens de onderzoeker, of primaire
pulmonale arteriële hypertensie.
5. Heeft een Do-not-Intubaat (DNI) of niet-Resuscitate (DNR) verklaring
6. Volgens de onderzoeker, is de verwachting niet dat de patiënt langer dan 48
uur na keuring zal overleven
7. Geplande interventies gedurende de eerste 5 dagen na randomisatie, zoals
chirurgie, het inbrengen van een centrale katheter of arteriële lijn, drain's,
etc.
8. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel
alteplase, gentamicine (een spoorresidu van het productieproces) of voor één
van de hulpstoffen
9. Ernstige bloedingsstoornis op dit moment of in de afgelopen 3 maanden,
bekende hemorragische diathese
10. Patiënten die in de afgelopen 48 uur een effectieve orale anticoagulantia
behandeling krijgen, bv. vitamine K-antagonisten met INR >1.3 of een direct
orale anticoagulans
11. Elke voorgeschiedenis van beschadiging van het centrale zenuwstelsel
(d.w.z. neoplasmata, aneurysma, intracraniale of spinale chirurgie)
12. Geschiedenis of bewijs of vermoeden van intracraniële bloeding inclusief
subarachnoïde bloeding
13. Ernstige ongecontroleerde arteriële hypertensie (volgens het oordeel van de
onderzoeker)
14. Ernstige chirurgie of ernstig trauma in de afgelopen 10 dagen, recent
trauma aan het hoofd of cranium
15. Hartstilstand en/of cardiopulmonaire reanimatie tijdens het huidige
ziekenhuisverblijf
16. Obstetrische levering in de afgelopen tien dagen
17. Ernstige leverdysfunctie i.e. Child-Pugh B en C, inclusief door biopsie
bevestigde levercirrose, poorthypertensie, hepatische encefalopathie of actieve
hepatitis
18. Bacteriële endocarditis, pericarditis
19. Acute pancreatitis
20. Gedocumenteerde ulceratieve gastro-intestinale ziekte in de laatste 3
maanden
21. Ernstig hartfalen (New York Heart Association Class IV)
22. Arteriële aneurysma's, arteriële/veneuze misvormingen
23. Maligniteit (fase IV) met verhoogd bloedingsrisico
24. Hemorragische beroerte of beroerte van onbekende oorsprong op elk moment
25. Ischemische beroerte of TIA (transient ischaemic attack) in de voorafgaande
6 maanden
Verdere criteria zijn van toepassing, zie punt 3.3.3 van het protocol
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-002913-16-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04640194 |
| CCMO | NL75709.100.20 |