Open-label, gerandomiseerde, multicenter, fase 3 studie om de effectiviteit en veiligheid van Trastuzumab Deruxtecan als eerste lijns behandeling te onderzoeken bij niet opereerbare, lokaal uitgebreide of gemetastaseerde NSCLC die een HER2 exon 19 of 20 mutatie hebben (DESTINY Lung 04)

Longkanker blijft wereldwijd de hoofdoorzaak van kanker-gerelateerde sterfte.
In 2018 is ongeveer 18% van alle sterfgevallen door kanker veroorzaakt door
longkanker (Bray et al 2018). De standaard behandeling voor patiënten met
gemetastaseerde niet-kleincellig lonkanker (NKCLK ) is momenteel gebaseerd op
moleculaire eigenschappen van de tumor en bestaat uit een gerichte therapie
voor specifieke driver-mutaties (Heigener et al 2019). Voor patienten met
gemetastaseerde NKCLK zonder EGFR- of ALK-mutatie is platinum doublet
chemotherapie met anti-PD-1/PD-L1-targeting immunotherapie (inclusief
pembrolizumab) de huidige standaardbehandeling op basis van resultaten van
KEYNOTE189 studie (Gandhi et al 2018).

Er zijn verschillende drivermutaties waarvoor gerichte therapieën zijn
goedgekeurd, waaronder EGFR, MET, ALK-fusies, BRAF, MEK, ROS1, NTRK,
RET-fusies, EGFR-exon 20-insertie en KRAS G12C (Mazieres et al 2013, NCCN
2021). Hoewel HER2-veranderingen op grote schaal zijn bestudeerd als een
voorspellende biomarker bij borstkanker, met meerdere therapeutische opties,
zijn er nog geen goedgekeurde therapieën (gericht of niet) voor HER2-mutaties
in gemetastaseerde NKCLK . Beschikbare data suggereert dat therapieën kunnen
leiden tot slechtere klinische resultaten bij HER2-gemuteerde NKCLK-patiënten
in vergelijking met NKCLK-patiënten zonder drivermutaties (Lai et al. 2018;
Mazieres et al 2019; Dziadziuszko et al 2019).

Onderzoek DS8201 A U204 (Smit et al 2020) leverde bemoedigende voorlopige
klinische data op voor de werkzaamheid van Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) als
monotherapie in latere behandeling van NKCLK met HER2-mutaties. Gezien deze
werkzaamheid en het huidige gebrek aan gerichte therapieën voor de behandeling
van gemetastaseerde NKCLK met HER2-mutaties, is het van belang om de
werkzaamheid van T-DXd in vergelijking met de momenteel beschikbare
standaardbehandeling met platinum doublet chemotherapie met immunotherapie in
de eerstelijnssetting te onderzoeken. In deze fase 3-studie worden
proefpersonen met inoperabel, lokaal gevorderde of gemetastaseerde NKCLK met
een HER2-exon 19- of 20-mutatie gerandomiseerd naar T-DXd of platinum met
pemetrexed plus pembrolizumab Q3W om de werkzaamheid bij niet eerder behandelde
patiënten te onderzoeken.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-503674-20-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling: Het onderzoeken van de werkzaamheid van Trastuzumab
deruxtecan ten opzichte van platinum met pemetrexed plus pembrolizumab door
beoordeling van de progressie vrije overleving op basis van geblindeerde
onafhankelijke centrale review bij deelnemers met niet-opereerbare, lokaal
gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellig longkanker met een HER2 mutatie
op exon 19 of 20.

Dit is een fase 3, gerandomiseerd, open-label, multicenter, internationaal
onderzoek met 2 armen waarin de werkzaamheid en veiligheid van Trastuzumab
deruxtecan wordt onderzocht in vergelijking met de standaardbehandeling
(platinum doublet chemotherapie met pemetrexed in combinatie met pembrolizumab)
bij patiënten met niet-kleincellig longkanker met een HER2 mutatie op exon 19
of 20.

Deelnemers worden 1:1 gerandomiseerd naar een van de volgende interventies: T-DXd (arm 1) of platinum (cisplatine of carboplatine; maximaal 4 cycli) met pemetrexed plus pembrolizumab Q3W (arm 2). Randomisatie zal worden gestratificeerd op basis van rookgeschiedenis en aanwezigheid van hersenmetastasen ten tijde van screening. - Deelnemers in arm 1 (T-DXd) zullen 5,4 mg/kg T-DXd toegediend krijgen middels IV-infusie Q3W tot door de onderzoeker vastgestelde progressie volgens RECIST 1.1, tot onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming of andere stopzettingscriteria (met uitzondering van CNS-PD; zie opmerking hieronder). - Deelnemers in arm 2 (controlearm) krijgen platinum chemotherapie (cisplatine of carboplatine) met pemetrexed en pembrolizumab Q3W. Opmerking: de onderzoeker bepaalt of cisplatine of carboplatine wordt toegediend (er mag tijdens de behandelperiode worden overgegaan van cisplatine naar carboplatine). Platinum chemotherapie wordt gedurende maximaal 4 cycli toegediend. Pembrolizumab en pemetrexed zullen worden toegediend tot door de onderzoeker vastgestelde progressie volgens RECIST 1.1, tot onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming of andere stopzettingscriteria (met uitzondering van CNS-PD; zie onderstaande opmerking). Opmerking: in beide armen kunnen deelnemers met objectieve radiologische CNS-PD (gebaseerd op RECIST 1.1), die volgens de onderzoeker voordeel blijven hebben van hun toegewezen behandeling en voldoen aan de criteria voor behandeling in de setting van CNS-PD, doorgaan met de therapie tijdens de studie zolang ze klinisch voordeel behalen en niet voldoen aan de stopzettingscriteria, totdat aan een van de criteria van protocol sectie 6.1.1.2 is voldaan.

Patiënten moeten vaker naar het ziekenhuis komen en de bezoeken duren langer.
Op verschillende dagen tijdens het onderzoek zullen patiënten de volgende
handelingen ondergaan:
- Anamnese (inclusief medische voorgeschiedenis)
- Longfunctietesten bij screening en indien er een vermoeden is van een
longontsteking/ILD
- ECHO/MUGA scan (voor beoordeling LVEF)
- Oog onderzoek
- ECG
- Vitale functies (bloedruk, hartslag, lichaamstemperatuur, ademhalingsritme en
zuurstofsaturatie)
- Lengte en gewicht meting
- ECOG performance status
- Lichamelijk onderzoek
- Bloed
- en urineonderzoek
- Vragenlijsten
- Zwangerschapstest indien van toepassing
- AE/SAE beoordeling
- CT/MRI van buik, borst en bekken bij screening en elke 6 weken daarna
- CT/MRI hersenen bij screening, indien sprake is van uitzaaiingen naar de
hersenen elke 6 weken erna, bij einde studie behandeling
- HRCT van de borst bij screening en indien er een vermoeden is van een
longontsteking/ILD
- Toediening onderzoeksmiddel
- Afname biopt bij screening, wanneer er geen of niet voldoende tumorweefsel
beschikbaar is
- Afname biopt bij progressie (optioneel)

De onderzoeksmiddelen kunnen ook bijwerkingen veroorzaken. Deze bijwerkingen
van T-DXd komen zeer vaak voor (bij 1 op 10 mensen of meer):
- Misselijkheid
- Vermoeidheid
- Braken
- Haaruitval
- Constipatie
- Minder honger hebben
- Afname van het aantal rode bloedcellen (anemie)
- Afname van het aantal neutrofielen (neutropenie)
- Afname van het aantal lymfocyten (lymfopenie)
- Diarree
- Afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie)
- Hoesten
- Afname van het aantal witte bloedcellen (leukopenie)
- Maag (buik) pijn
- Infecties van de bovenste luchtwegen
- Hoofdpijn
- Pijn in de bovenbuik (dyspepsie)
- Droge ogen
- Duizeligheid
- Zweren in of rond uw mond (stomatitis)
- Abnormale laboratorium resultaten van leverenzymen (toename van
aspartaataminotransferase (AST))
- Ademhalingsmoeilijkheden (Dyspnoe)
- Ernstige neusbloedingen (Epistaxis)
- Longproblemen (interstitiële longziekte/ pneumonitis)
- Laag kaliumgehalte in het bloed (hypokaliëmie)
- Huiduitslag
- Koorts (pyrexie)
- Zwelling van de onderbenen

Deze bijwerkingen van T-DXd komen vaak voor (bij tussen de 1 op 100 en 1 op 10
mensen):
- Reacties die verband houden met de infusie van het geneesmiddel
- Koorts samen met een afname van het aantal neutrofielen (febriele neutropenie)
- Abnormale leverfunctie
- Abnormale laboratoriumresultaten van leverenzymen (toename van de alkalische
fosfatase in het bloed)
- Verhoogd bilirubine gehalte in het bloed
- Uitdroging
- Jeuk (pruritus)
- Longontsteking

De volgende ernstige bijwerking is gemeld bij het gebruik van T-DXd
- Longproblemen (pneumonitis / interstitiële longziekte): T-DXd kan
longproblemen veroorzaken die levensbedreigend of fataal kunnen zijn. Symptomen
kunnen vergelijkbaar zijn met andere long- of hartaandoeningen.

Potentiele bijwerkingen door toediening van infuus met T-DXd:
- Hartproblemen: kortademigheid, een merkbaar snelle, sterke of onregelmatige
hartslag of een abnormaal snelle hartslag.
- T-DXd Allergische reacties/ overgevoeligheid: huiduitslag, gewrichtspijn,
zwelling van het gezicht, lip of tong, piepende ademhaling en
ademhalingsmoeilijkheden en/ of plotselinge bloeddrukdaling. Een ernstige
allergische reactie kan levensbedreigend zijn.
- Infuus-gerelateerde reactie: koorts, koude rillingen, misselijkheid, braken,
hoofdpijn, hoesten, duizeligheid, huiduitslag en/ of lage rugpijn, die
gewoonlijk licht tot matig ernstig is en kan leiden tot kortademigheid en
ernstige verlaging van de bloeddruk.

Bijwerkingen van chemotherapie (cisplatin, carboplatin en pemetrexed)
- Risico op infecties, blauwe plekken of bloedingen
- Anemie (laag aantal rode bloedcellen)
- Gevoel van ziek zijn of echt ziek zijn
- Verminderde eetlust
- Diarree of constipatie
- Buikpijn
- Moeheid
- Haarverlies
- Veranderingen in de manier waarop de lever werkt
- Veranderingen in de manier waarop de nieren werken
- Verlaagde waarden van natrium, kalium, calcium en magnesium in het bloed
- Tintelingen in handen of voeten (door het effect van cisplatin en
carboplating op de zenuwen)
- Verandering van smaak
- Verandering van het gehoor (oorsuizen)
- Huid veranderingen (uitslag)
- Pijn in de gewrichten en spieren
- Abnormale bloedwaarden (laag elektrolyten gehalte)

Bijwerkingen bij het gebruik van pembrolizumab
Meest voorkomende bijwerkingen (beschreven bij >= 20% van de patiënten)
- Vermoeidheid
- Spierpijn
- Verminderde eetlust
- Jeuk (pruritus)
- Diarree
- Misselijkheid
- Huiduitslag
- Koorts (pyrexia)
- Hoesten
- Kortademigheid
- Constipatie
- Pijn
- Buikpijn

Bijwerkingen van pembrolizumab in combinatie met chemotherapie
- Vermoeidheid/ zwakte
- Misselijkheid
- Constipatie
- Diarree
- Verminderde eetlust
- Huiduitslag
- Braken
- Hoesten
- Koorts (pyrexia)
- Haaruitval
- Tintelingen in handen en voeten (perifere neuropathie)
- Slijmvliesonsteking
- Stomatitis (mondslijmvliesontsteking)
- Hoofdpijn