Een Fase 3, Gerandomiseerd, Placebo-Gecontroleerd Klinisch Onderzoek om de Veiligheid en Werkzaamheid te Evalueren van Stereotactische Lichaamsradiotherapie met of zonder Pembrolizumab (MK-3475) in Deelnemers met Niet-Resecteerbare Fase I of II Niet-Kleincellige Longkanker (KEYNOTE-867)

1. Heeft eerder onbehandelde NSCLC, gediagnosticeerd met histologie of
cytologie en bevestigd als NSCLC stadium I of IIA (AJCC 8e editie) door CT- en
PET-scan van de borstkas. Prospectieve deelnemers met mediastinale lymfeklieren
gemeten op een CT van de borst als >1 cm op de korte as of PET-afgeleide
lymfeklieren, kunnen in aanmerking komen als de betreffende lymfeklier(en) een
biopsie heeft (hebben) ondergaan en histologisch goedaardig is (zijn).

2. Kan geen thoraxchirurgie ondergaan vanwege bestaande medische ziekte(n) of
anatomisch niet-reseceerbare tumor, zoals bepaald door de multidisciplinaire
tumorraad van het centrum. Medisch opereerbare deelnemers die beslissen om SBRT
als definitieve behandeling te ondergaan in plaats van chirurgie komen ook in
aanmerking, als de onwil van de patiënt om chirurgische resectie te ondergaan
duidelijk gedocumenteerd is. Als er geen tumorraad is, zal deze beslissing door
de onderzoeker worden genomen in overleg met een thoraxchirurg en een
radiotherapeut-oncoloog, als de onderzoeker geen radiotherapeut-oncoloog is.

3. Heeft een ECOG-performancestatus van 0, 1 of 2.

4. Kan SBRT ontvangen en heeft geen ultracentraal gelokaliseerde tumor, zoals
gedefinieerd in de stralingshandleiding.

5. Aanwezigheid van een adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd in de
volgende tabel (Tabel 2). Monsters moeten binnen 7 dagen vóór de start van de
onderzoeksinterventie zijn verzameld.

6. Is man of vrouw van >= 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de
geïnformeerde toestemming.

Mannelijke deelnemers:
7. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan
met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende minstens 90 dagen
na de laatste dosis radiotherapie:
• Afzien van het doneren van sperma
PLUS ofwel:
• zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als favoriete en
gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en
ermee instemmen om zich te onthouden
OF
• Moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken, tenzij er bevestigde
azoöspermie is (vasectomie of secundair aan medische oorzaak, gedocumenteerd
door het onderzoekspersoneel op basis van het medisch dossier van de
deelnemer, medisch onderzoek of medisch voorgeschiedenisgesprek) zoals
hieronder beschreven:
-akkoord gaan met het gebruik van een mannencondoom plus gebruik door de
partner van een aanvullende anticonceptiemethode bij penis-vaginale
geslachtsgemeenschap met een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) en die
momenteel niet zwanger is.
- Het gebruik van anticonceptie door mannen moet in overeenstemming zijn met de
lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die
deelnemen aan klinische onderzoeken. Als de lokale anticonceptievereisten voor
een van de onderzoeksinterventies strenger zijn dan de bovenstaande vereisten,
moeten de lokale vereisten worden gevolgd.
Vrouwelijke deelnemers:

8. Een vrouw komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen
borstvoeding geeft en ten minste één van de volgende voorwaarden van toepassing
is:
• geen vruchtbare vrouw is (WOCBP)
OF
- een WOCBP is die ermee instemt de richtlijn voor anticonceptie in bijlage
10.5 te volgen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 120 dagen vanaf
de laatste dosis van pembrolizumab/placebo en 180 dagen na de laatste
radiotherapie dosis. De onderzoeker moet de kans op falen van de
anticonceptiemethode evalueren (dwz niet-naleving, recentelijk gestart) in
verband met de eerste dosis onderzoeksinterventie.
- Een WOCBP moet een negatieve, zeer gevoelige zwangerschapstest hebben (urine
of serum zoals vereist door lokale regelgeving) binnen 24 uur voor urine of
binnen 72 uur voor serum vóór de eerste dosis onderzoeksinterventie.
- Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijv. een
dubbelzinnige uitslag), dan is een serumzwangerschapstest vereist. In
dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als de
serumzwangerschapsuitslag positief is.
- Aanvullende vereisten voor zwangerschapstesten tijdens en na
studieinterventie staan in paragraaf 8.3.4.2.
- De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische
geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het
risico op inclusie van een vrouw met een vroege onopgemerkte zwangerschap te
verminderen.
- Het gebruik van anticonceptiva door vrouwen moet in overeenstemming zijn met
de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die
deelnemen aan klinische onderzoeken.

9. De deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing)
verstrekt schriftelijke toestemming/instemming voor het onderzoek op basis van
informatie. De deelnemer kan ook toestemming geven voor, of instemmen met,
toekomstig biomedisch onderzoek. De deelnemer mag echter deelnemen aan het
hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan toekomstig biomedisch onderzoek.

10. Heeft een bestralingstherapieplan dat goedgekeurd is door de centrale
leverancier van kwaliteitsborging voor bestralingstherapie.

De deelnemer moet worden uitgesloten van het onderzoek als het volgende op de
deelnemer van toepassing is:

1. Een vruchtbare vrouw met een positieve hoog gevoelige zwangerschapstest
binnen 24 uur op urine of binnen 72 uur op serum voorafgaand aan de
randomisatie of behandelingstoewijzing (zie bijlage 10.5). Als de urinetest
positief is of niet kan worden bevestigd als negatief, is een zwangerschapstest
op serum nodig.
Opmerking: Als er tussen de zwangerschapstest bij de screening en de eerste
dosis van de onderzoeksbehandeling 24 uur bij urine of 72 uur bij serum zijn
verstreken, dan moet er nog een zwangerschapstest (op urine of serum) worden
uitgevoerd, die negatief moet zijn om de deelnemer te kunnen laten beginnen met
het onderzoeksmiddel.

2. Werd eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel
of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-inhibitoire
T-celreceptor (bv. CTLA-4, OX-40, CD137).

3. Heeft eerder radiotherapie gekregen van de thorax, waaronder radiotherapie
van de slokdarm, het mediastinum of de borst. Deelnemers die ten minste 5 jaar
voorafgaand aan de randomisatie radiotherapie hebben gekregen op de
contralaterale borst kunnen nog steeds in aanmerking komen.

4. Heeft een levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste
dosis onderzoeksmiddel. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn
niet beperkt tot, het volgende: mazelen-, bof-, rodehond-, varicella-zoster-
(waterpokken-), gele koorts-, hondsdolheids-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-
en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn meestal gedode
virusvaccins en worden toegestaan; intranasale griepvaccins (bv. FluMist®) zijn
echter levende verzwakte vaccins en worden niet toegestaan.

5. Heeft een onderzoeksmiddel gekregen of een onderzoekshulpmiddel gebruikt in
de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie toediening.

6. Aanwezigheid van een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangst van een
chronische systemische behandeling met steroïden (in doses die 10 mg dagelijks
prednisonequivalent overschrijden) of een andere vorm van immunosuppressieve
behandeling binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksbehandeling.

7. Aanwezigheid van een bekende bijkomende maligniteit die progressie vertoonde
of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar. Een eerdere NSCLC die
zich voordeed en curatief werd behandeld ten minste 2 jaar voorafgaand aan de
datum van de huidige diagnose, zou beschouwd moeten worden als een
afzonderlijke primaire longkanker en dus als een bijkomende maligniteit.
OPMERKING: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom
van de huid of carcinoom in situ (bv. borstcarcinoom, baarmoederhalskanker in
situ) die een mogelijk curatieve behandeling hebben ondergaan, worden niet
uitgesloten.

8. Heeft een bekende overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab en/of een
van de hulpstoffen.

9. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor
behandeling met steroïden vereist was of huidige aanwezigheid van pneumonitis.

10. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B (gedefinieerd als
reactief op het hepatitis B-oppervlakteantigeen [Hepatitis B surface antigen,
HBsAg]) of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als
gedetecteerde HCV RNA [kwalitatief]).
Opmerking: Tests voor hepatitis B en hepatitis C zijn niet verplicht tenzij dit
door de lokale overheidsdienst voor gezondheidszorg verplicht gesteld wordt.

11. Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2
jaar systemische behandeling vereist was met uitzondering van
vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische
corticosteroïdenvervangingstherapie).

12. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist.

13. Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Hiv-testen zijn niet vereist, tenzij deze verplicht zijn door plaatselijke
gezondheidsinstanties.

14. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (TB, bacillus
tuberculosis). Tbc-testen zijn niet vereist, tenzij deze verplicht zijn door de
plaatselijke overheidsdienst voor gezondheidszorg.

15. Een voorgeschiedenis van of op dit moment aangetoonde aandoening,
behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde heeft die de resultaten van het
onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname gedurende de gehele onderzoeksduur
voor de deelnemer zou kunnen belemmeren of die naar het oordeel van de
behandelend onderzoeker niet in het beste belang van de deelnemer is.

16. Een bekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde aandoening
heeft die het vermogen van de deelnemer om de onderzoeksvereisten na te leven,
zou kunnen belemmeren.

17. Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht een kind te krijgen binnen de
verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het screeningsbezoek tot en met
120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab/placebo en 180 dagen na de laaste
radiotherapie dosis.

18. Heeft een allogene transplantatie van een weefsel/solide orgaan gehad.

19. Deelnemers die niet voldoende hersteld zijn van ernstige operaties of
chirurgische complicaties hebben.