Exploratieve pratijk evaluatie van de mogelijke drug-drug interactie tussen antikanker small molecule inhibitors en directe orale anticogulantia in patienten met solide tumoren, en de rol van therapeutische drug monitoring hierbij

Patiënten met een solide tumor die worden behandeld met orale antikanker small
molecule inhibitors (SMI's) en daarnaast gelijktijdig directe orale
anticoagulantia (DOAC) gebruiken, hebben een verhoogd risico op het krijgen van
trombo-embolische complicaties en bloedingen door een mogelijke wisselwerking
tussen beide medicijnen. Dit omdat sommige SMI's CYP3A4 en/of p-glycoproteïne
(p-gp) beïnvloeden en DOAC's daar het substraat voor zijn. Het gevolg is dat
het gelijktijdig gebruik van een SMI en een DOAC kan leiden tot een stijging of
daling in DOAC blootstelling. Dit is alleen nooit bij relevantie DOAC-SMI
combinaties onderzocht en data omtrent de klinische relevantie en de gevolgen
voor de veiligheid bij deze mogelijke medicijninteractie ontbreken.

Het primaire doel van het onderzoek is het exploratief evalueren van het effect
van SMI's op de farmacokinetiek van DOAC's bij patiënten met solide tumoren die
daarvoor een DOAC en een SMI gelijktijdig gebruiken.

De secundaire doelen zijn:
- Het bepalen van het percentage patiënten dat een DOAC dal- en topspiegel
heeft binnen of buiten de verwachtte waardes.
- Het bepalen van het percentage patiënten waarbij de DOAC behandeling is
gewijzigd door de behandelend arts, op basis van DOAC plasma concentraties
gemeten tijdens het onderzoek.
- Het evalueren van steady-state SMI dalspiegels tijdens gelijktijdige
behandeling met een DOAC.
- Het exploratief evalueren van het effect van SMI's op de farmacokinetiek van
DOAC's.
- Het evalueren van de frequentie van het voorkomen van trombo-embolische
complicaties en bloedingen in deze populatie.

Additionele exploratieve doelen zijn:
- Het exploratief onderzoeken van de haalbaarheid van een op farmacokinetiek
gebaseerde dosisrichtlijn voor DOAC's wanneer deze in combinatie met potentiële
interacterende comedicatie gebruikt worden.
- Het exploratief onderzoeken in hoeverre de medicijninteractie tussen SMI's en
DOAC's afhankelijk is van de SMI blootstelling.
- Het onderzoeken van het effect van SMI's op de functionele activiteit van
DOAC's op basis van in vitro trombine generatie.

In deze prospectieve, multicenter, real-life, basketstudie worden patiënten met
solide tumoren geïncludeerd die hiervoor behandeling met een SMI starten of al
behandeld worden met een SMI en daarnaast een DOAC (gaan) gebruiken. DOAC dal-
en topspiegels zullen in steady-state gemeten worden, voor en nadat de
behandeling met de SMI gestart wordt. Hiermee kan de mogelijke
medicijninteractie (potential drug-drug interaction) tussen SMI's en DOAC's
onderzocht worden. Daarnast zal de SMI dalspiegel in steady-state gemeten
worden. Resultaten van de analyse van de DOAC plasma concentratie zullen
gerapporteerd worden aan de behandelend arts waarna de reguliere behandeling
doorgezet wordt. Indien de arts, op basis van de resultaten en advies van een
ziekenhuisapotheker en/of vasculair geneeskundige, het noodzakelijk acht dat de
DOAC behandeling aangepast wordt (bijv. dosisaanpassing of wisselen naar een
andere DOAC), dan zullen de metingen opnieuw uitgevoerd worden. Alle patiënten
zullen na de laatste metingen gevolgd worden om zo de veiligheid en
effectiviteit van hun DOAC behandeling in kaart te brengen. Dit wordt gedaan
door te kijken naar het aantal trombo-embolische complicaties en/of bloedingen.

Deelnemende patiënten zal gevraagd worden om bloedmonsters af te geven voor
dal- en topspiegel en trombine generatie metingen. Dit zal gedaan worden met
behulp van een venapunctie en zal zo veel mogelijk worden gecombineerd met
reguliere poliklinische afspraken. Patiënten zullen hun behandeling met de SMI
(en eventuele ondersteunende behandelingen) continueren zoals de patiënt deze
met de arts heeft afgesproken, daardoor zullen zij geen extra risico's lopen.
Daarnaast zal de DOAC behandeling volgens de reguliere richtlijnen worden
gevolgd. Deze behandeling wordt mogelijk geoptimaliseerd omdat er door gebruik
te maken van therapeutic drug monitoring het mogelijk is om de DOAC nog beter
op de individuele patiënt af te stellen. Daarom is het risico voor het meedoen
aan deze studie, verwaarloosbaar. Naast de bloedafnames worden patiënten
gevraagd om een medicatiedagboek bij te houden (alleen groep 1) tussen de
eerste en tweede dag waarop de plasmaconcentratie bepaald wordt of tot de
laatste dag waarop dit gedaan wordt. Hiermee kan dan bijgehouden worden hoe
therapietrouw een patiënt is. Dit is niet tijdrovend of belastend voor de
patiënt.