Perirenaal vetweefsel en renale hemodynamiek in patienten met hartfalen met een behouden linkerventrikelfunctie.

Bij patiënten met obesitas is de dikte van het perirenale vetweefsel (PRAT) in
verband gebracht met chronische nierziekte, hypertensie en het ontstaan van
diabetes. Deze correlatie is waarschijnlijk het resultaat van compressie van de
nier en het niervaatstelsel. Compressie op de nierslagader leidt tot een
verhoogde renineafgifte en activering van de renine-angiotensine-aldosteron
(RAAS)-cascade, een belangrijk pathofysiologisch mechanisme bij het ontstaan en
de progressie van hartfalen. Bovendien is er consistent aangetoond dat
vetweefsel ontstekingseigenschappen heeft en verhoogde TNF-α-spiegels leiden
tot renale arteriële vasculopathie, hetgeen de pathologische RAAS-activatie
verergert. Ten slotte heeft een onderzoek bij ratten aangetoond dat congestie
veroorzaakt door het afklemmen van de vena cava inferior (VCI) leidt tot
verhoogde intrarenale druk. Niercompressie veroorzaakt door interstitiële
niercongestie was geassocieerd met verhoogde concentraties van marker van
tubulaire schade en disfunctie, zoals KIM-1 en osteopontin (OPN). Deze toenames
werden afgezwakt door decapsulatie van de nier, waardoor er meer ruimte was
voor nierexpansie. Een hypothese is dat niercompressie door interstitiële
congestie en perirenale adipositas een verminderde functie van zowel glomeruli
als tubuli veroorzaakt.
Dynamic contrast enhanced computertomografie (DCE-CT) is een techniek die
serieel CT-beelden maakt na toediening van een intraveneus contrastmiddel.
In-flow en wash-out van contrastmateriaal (CM) is te zien op CT en uitgezet
tegen de tijd. Nier DCE-CT perfusie is een nauwkeurige en realistische techniek
gebleken om zowel de nierfunctie als de nierperfusie te beoordelen. Bovendien
biedt deze techniek de mogelijkheid om onderscheid te maken tussen corticale en
medullaire perfusie.
Verschillende kleinere studies hebben aangetoond dat renale veneuze
stroompatronen, beoordeeld middels echografie, consistent gecorreleerd zijn met
niercongestie. Aangezien de nier een ingekapseld orgaan is, zal een verhoogde
intrarenale druk leiden tot collaps van zowel de niertubuli als de niervenen.
Het dichtvallen van niervenen geeft een discontinu flow-patroon dat herkenbaar
is als een congestief flow-patroon. Afhankelijk van de mate van intrarenale
druk kan de veneuze flow monofasisch of bifasisch zijn, wat wijst op
verschillende graden van verdrukking van de intrarenale vaten. Deze veneuze
stroompatronen zijn gecorreleerd aan verhoogde intraveneuze druk. Hypothetisch
zullen verhogingen van PRAT de niervene op een vergelijkbare manier
samendrukken, wat leidt tot een congestieve flow-patroon.
De factoren die hier worden beschreven, te weten obesitas, chronische
nierziekte en hypertensie, zijn allemaal belangrijke comorbiditeiten die worden
gevonden in HFpEF. Een recente studie toonde aan dat bij vrouwen met obesitas
visceraal vetweefsel (al het vet rond de organen, inclusief PRAT) geassocieerd
was met de aanwezigheid van HFpEF en met hemodynamische achteruitgang tijdens
inspanning. Deze associaties waren niet te vinden voor mannen.
De relatie tussen PRAT en renale hemodynamiek, beoordeeld met DCE-CT en renale
echografie, RAAS-activatie en markers van glomerulaire en tubulaire schade zijn
niet eerder onderzocht in HFpEF.

Het primaire doel is om te bepalen of de dikte van het perirenale vetweefsel is
toegenomen bij patiënten met HFpEF in vergelijking met leeftijd, geslacht en
BMI-gematchte gezonde controles.

De secundaire doelstellingen zijn:
• Om te bepalen of een groter PRAT-volume correleert met verminderde
nierperfusie op DCE-CT bij patiënten met HFpEF
• Om te bepalen of een groter PRAT-volume correleert met renale veneuze
stroompatronen bepaald met echografie bij patiënten met HFpEF.
• Om te bepalen of een groter PRAT-volume correleert met de glomerulaire
filtratiesnelheid bepaald met CDE-CT.
• Om te bepalen of een groter PRAT-volume correleert met markers van
glomerulaire en tubulaire schade en disfunctie (urinaire KIM-1, urinaire OPN,
serumcreatinine, plasmacystatine C) bij patiënten met HFpEF.
• Om te bepalen of een groter PRAT-volume correleert met plasma-NT pro-BNP-,
renine- en aldosteronconcentraties bij patiënten met HFpEF en met pulmonale
arteriële druk zoals beoordeeld met cardiale echografie.
• Bepaal of de correlaties tussen renale hemodynamiek en PRAT-volumes
verschillend zijn tussen mannen en vrouwen met HFpEF.

Verkennende doelstellingen bevatten:
• Of klinische tekenen en symptomen van congestie correleren met renale
flowpatronen op echo en met concentraties van tubulaire schademarkers
• Of atriumfibrilleren de renale arteriële en veneuze flowpatronen beïnvloedt
bij patiënten met HFpEF.
• Of de grootte en vorm van andere buikorganen (bijv. pancreas en lever)
verschillen bij patiënten met HFpEF.

De huidige studie is een single-center, cross-sectionele, case-control
observationele studie. Patiënten met chronisch HFpEF zullen worden gevraagd om
deel te nemen, evenals hun partners, indien de onderzoeksarts hen als gezond
beschouwt.
Tijdens het eerste bezoek zal schriftelijke toestemming (ICF) worden verkregen
van zowel patiënten als gezonde controles. Na de ICF-procedure zullen patiënten
en gezonde controles worden gescreend op geschiktheid. Het verkrijgen van ICF
en beoordeling van geschiktheid hoeft niet per se op dezelfde dag te gebeuren.
Indien dat handiger is, kan een extra bezoek ingepland worden. In alle gevallen
hebben deelnemers ten minste 7 dagen bedenktijd. De screening zal alleen op
dezelfde dag plaatsvinden als het tekenen van het ICF indien deelnemers reeds
mondeling toestemming hebben gegeven ná een bedenktijd van 7 dagen.
Aangezien obesitas sterk gerelateerd is aan een grotere PRAT-dikte, maar PRAT
ook kan toenemen bij patiënten met een normaal BMI, streven we ernaar om zowel
patiënten met obesitas (BMI >30 kg/m2) als patiënten zonder overgewicht (BMI
<25 kg/m2) te includeren. Voor de gezonde controles zullen dezelfde
BMI-categorieën worden aangehouden. Bovendien kunnen we hiermee onderscheiden
of onze bevindingen sterker gerelateerd zijn aan obesitas of aan HFpEF.
Tijdens de screening worden lengte, gewicht en buikomvang gemeten. Vitale
gegevens zullen worden verkregen. Als er in de afgelopen 12 maanden geen
echocardiografie is verricht, wordt tijdens de screeningsperiode een nieuwe
echocardiografie gemaakt. Een NT pro BNP-concentratie wordt gemeten als dit in
de afgelopen 12 maanden niet is gebeurd. Bovendien zal een eGFR worden bepaald
om te beoordelen of pre-hydratie nodig is om contrastnefropathie te voorkomen
tijdens CT-beeldvorming. Voor gezonde controles zal een echocardiografie worden
uitgevoerd om eventuele gelijktijdige structurele hartaandoeningen, zoals
hypertrofie, uit te sluiten. Bij beide bezoeken zal een ECG worden gemaakt om
onderscheid te maken tussen sinusritme en atriumfibrilleren.
Wanneer patiënten in aanmerking komen voor deelname, wordt het testbezoek
gepland binnen 28 dagen na het screeningbezoek.
Tijdens het testbezoek zullen HFpEF-patiënten en gezonde leeftijds-, geslachts-
en BMI-gematchte controles op dezelfde dag nierperfusie DCE-CT en renale
echografie ondergaan. Gedurende 24 uur voorafgaand aan het testbezoek wordt
urine verzameld om de natriurese te evalueren, die typisch een circadiaans
ritme heeft en daarom niet kan worden beoordeeld op basis van een
spot-urinemonster. Bovendien zal een 24-uurs urinemonster de berekening van de
creatinineklaring mogelijk maken, aangezien de schatting van de glomerulaire
filtratiesnelheid met alleen serumcreatinine de GFR bij obese personen
doorgaans onderschat. Op de dag van DCE-CT en echografie worden ook bloed- en
spoturinemonsters afgenomen van zowel de HFpEF-patiënten als de gezonde
controles. Deze monsters worden voorafgaand aan prehydratie verzameld om
interferentie van infusie met bloed- en urineresultaten te voorkomen. Een
klinische congestiescore, bestaande uit jugulaire veneuze druk, aanwezigheid
van crepitaties, mate van perifeer oedeem en aanwezigheid van orthopneu.

Deelnemende proefpersonen worden gevraagd om twee keer naar het Universitair
Medisch Centrum Groningen (UMCG) te komen (één keer voor screening, één keer
voor testbezoek). Tijdens het testbezoek ondergaan ze een CT-scan van de nieren
met contrast, echografie van de nieren, bloedafname en urineverzameling. De
risico's die aan deze procedure zijn verbonden zijn zeer beperkt, zeldzaam en
omvatten bloeding en infectie voor venapunctie en contactdermatitis voor
echogel. Bijwerkingen van CT omvatten overgevoeligheidsreacties op
contrastmiddelen, waaronder huiduitslag, hypotensie en bronchospasmen.