Een open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd fase 2 onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van pegcetacoplan voor de behandeling van de na transplantatie terugkerende C3G of IC-MPGN.

Er bestaan geen goedgekeurde therapieën om ziekteprogressie bij C3G of IC-MPGN
te voorkomen of om te keren.
Net als bij andere glomerulaire ziektes omvat de behandeling niet-specifieke
maatregelen om
proteïnurie, hypertensie, hyperlipidemie, oedeem en andere facetten van
glomerulaire en chronische nierziekte te behandelen. Ondanks al deze
verschillende maatregelen hebben C3G en IC-MPGN een slechte prognose, omdat
patiënten op termijn ESRD kunnen ontwikkelen.
Niertransplantatie is een optie voor patiënten die ESRD ontwikkelen, maar de
hervalincidentie is hoog, waarbij tot 50% van de patiënten hun renale
allograften verliezen als gevolg van
terugkeer van de ziekte. Daarom zou vooral een therapie gewenst zijn die de
natieve of getransplanteerde nieren kan beschermen tegen continue schade als
gevolg van complementaire hyperactiviteit. In het lopende APL2-201-onderzoek
wordt pegcetacoplan onderzocht bij patiënten met C3G die geen
niertransplantatie hebben ondergaan. De preliminaire gegevens van het
APL2-201-onderzoek geven aan dat pegcetacoplan gericht de complementaire
hyperactiviteit van C3G kan behandelen. De sponsor wil nu de veiligheid en
werkzaamheid van pegcetacoplan onderzoeken bij patiënten met terugkerende C3G
of IC-MPGN bij een renale allograft.
Het onderzoek verkent de veiligheid en biologische activiteit van pegcetacoplan
bij patiënten met een terugkeer van C3G of
IC-MPGN na de transplantatie. Nierbiopsieën worden op verschillende tijdpunten
afgenomen
ter beoordeling van het vermogen van pegcetacoplan om de hoeveelheid
glomerulaire afzetting van C3c te verminderen, een van de histologische
kenmerken van deze ziektes. Samen met een toename van intact C3 in serum, zou
deze bevinding een sterk bewijs leveren dat pegcetacoplan de onderliggende
pathofysiologie van de ziekte aanpakt door een buitensporige productie van
C3-afbraakproducten en de daaropvolgende afzetting in de nieren te voorkomen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511544-36-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair:
Beoordelen hoe veilig en effectief pegcetacoplan is om de onderliggende
pathofysiologie van complement-3-glomerulopathie (C3G)/immuuncomplexe
membranoproliferatieve glomerulonefritis (IC-MPGN) na 12 weken behandeling te
verbeteren.
Secundair:
• Het effect beoordelen dat pegcetacoplan heeft op belangrijke klinische
uitingen van de ziekte na 52 weken behandeling.
• De veiligheid van pegcetacoplan beoordelen gedurende maximaal 52 weken bij
patiënten met terugkerende C3G/IC-MPGN in een nierallograft.

Dit fase 2, multicenter, open-label, gerandomiseerde en gecontroleerde
onderzoek is ontworpen om de veiligheid en effectiviteit van pegcetacoplan te
beoordelen bij patiënten met terugkerende C3G of IC-MPGN na een transplantatie.
Er worden 12 patiënten voor dit onderzoek ingeschreven. Het onderzoek bestaat
uit 3 periodes:
Deel A, kernonderzoek:
• Screeningperiode: een screeningperiode van maximaal 8 weken waarin een
biopsie van de nierallograft wordt gescreend
• Hoofdperiode: een onderzoeksperiode van 52 weken die bestaat uit 2 gedeeltes
(gecontroleerd en niet-gecontroleerd) waarin patiënten gerandomiseerd worden
toegewezen aan groep 1 of groep 2 tijdens het onderzoeksbezoek in week 1:
o Gecontroleerd gedeelte: Week 1-12 van het onderzoek
* Groep 1: Maximaal 9 patiënten worden gerandomiseerd toegewezen aan deze
behandelingsgroep en worden tijdens het volledige onderzoek behandeld met
pegcetacoplan. Biopsieën worden afgenomen in week 12.
* Groep 2: Maximaal 3 patiënten worden gerandomiseerd toegewezen aan deze
behandelingsgroep en worden tijdens het gecontroleerde gedeelte niet behandeld
met pegcetacoplan. Biopsieën worden afgenomen in week 12.
o Niet-gecontroleerd gedeelte: Week 13-52 van het onderzoek
* Groep 1: Patiënten blijven de behandeling met pegcetacoplan ontvangen.
Biopsieën worden afgenomen in week 52.
* Groep 2: Patiënten worden na de biopsie van hun nierallograft in week 12
behandeld met pegcetacoplan. Biopsieën worden afgenomen in week 52.
• Follow-upperiode: een follow-upperiode van 8 weken
Deel B, langetermijn-vervolgonderzoek:
Elke patiënt die volgens de onderzoeker klinisch voordeel heeft bij de
toediening van pegcetacoplan, kan meedoen aan Deel B, een
langetermijn-vervolgonderzoek, om de behandeling met pegcetacoplan voort te
zetten tot het in de handel verkrijgbaar is voor de onderzochte aandoening.
Indien uitgenodigd voor deelname, kan de patiënt meedoen aan Deel B zodra de
behandelingsperiode van 52 weken is beëindigd en hoeft de patiënt niet mee te
doen aan de follow-upperiode van 8 weken.

• Het onderzoeksmiddel, pegcetacoplan, wordt toegediend als een subcutaan infuus van 20 ml. Proefpersonen worden door het onderzoeksteam tijdens de eerste twee infusies getraind in het op de juiste wijze bewaren, voorbereiden en toedienen van pegcetacoplan. Met uw onderzoeksarts wordt dan een toedieningsschema afgesproken, waarbij pegcetacoplan tijdens de duur van het onderzoek twee keer per week op dezelfde dagen wordt toegediend (bijvoorbeeld elke dinsdag en vrijdag). Er zijn aanvullende instructies beschikbaar, en het onderzoeksteam zal de proefpersonen indien nodig blijven bijstaan. Het onderzoekscentrum verstrekt pegcetacoplan die gekoeld moet worden bewaard. Het onderzoekscentrum zal u ook alle andere materialen verstrekken. Deelnemers dienen als volgt te worden gevaccineerd op basis van de aanbevelingen van de adviescommissie voor immunisatiepraktijken (>Advisory Committee on Immunization Practices>, ACIP) voor volwassenen met complementaire deficiënties en/of immunocompromitterende aandoeningen. • N. meningitidis types A, C, W en Y: De eerste dosis ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van pegcetacoplan met een tweede dosis 2 maanden later, en vervolgens een herhalingsvaccinatie elke 5 jaar. • N. meningitidis type B (Bexsero): De eerste dosis ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van pegcetacoplan met een tweede dosis na ten minste 1 maand. Eerste herhalingsvaccinatie 1 jaar later, en vervolgens elke 2 tot 3 jaar. • S. pneumoniae: PCV13 en/of PPSV23 volgens de ACIP-richtlijnen voor volwassenen met immunocompromitterende aandoeningen.

Pegcetacoplan heeft het potentieel om de onderliggende ziektepathofysiologie van
complementaire hyperactiviteit bij C3G en IC-MPGN aan te pakken, zodat
patiënten met deze
ziektes met een grote onvervulde medische behoefte, er baat bij hebben.
De veiligheid van subcutane toediening van pegcetacoplan werd onderzocht in
verschillende fase 2-
en fase 3-onderzoeken naar C3G en PNH met tot nog toe een aanvaardbaar
veiligheidsprofiel. Desalniettemin worden er bij dit protocol een aantal
veiligheidsbewakingspraktijken gehanteerd om patiëntveiligheid te garanderen,
met inbegrip van lichamelijk onderzoek, het bewaken van de vitale functies,
elektrocardiogrammen (ecg's), hematologie
(waaronder coagulatie), serumchemie en urineanalyse op gespecificeerde
intervallen alsook een tijdige melding van bijwerkingen (*adverse events*,
AE's).
De veiligheid van de infuuslocatie/-pomp wordt bij de klinische bezoeken
beoordeeld en alle eventuele wezenlijke bevindingen bij
deze beoordeling worden als bijwerking gemeld. Het geplande volume bloed dat
tijdens het onderzoek bij elke patiënt wordt afgenomen, zal worden beperkt om
de impact op de algemene gezondheid van deze anemische patiënten te beperken.
Systemische complementremming zou deze personen vatbaar kunnen maken voor
infecties veroorzaakt door ingekapselde organismen, zoals Streptococcus
pneumoniae, Neisseria meningitidis en Haemophilus influenzae. Er zullen
vaccinaties tegen deze organismen worden toegediend om het mogelijke risico op
infectie te beperken. Het gebruik van profylactische toediening van antibiotica
is toegestaan naar het oordeel van de onderzoeker en moet rekening houden met
het immunosuppressieniveau, het
complementgehalte en het tijdpunt van de vaccinatie ten opzichte van de eerste
toediening van pegcetacoplan alsook de lokale praktijken. Tijdens het onderzoek
worden lichaamstemperatuur en vitale functies regelmatig gecontroleerd en
worden de relevante bloedparameters frequent gecontroleerd om te beoordelen op
tekenen van infectie. Patiënten worden op de hoogte gebracht van dit mogelijke
risico op infectie en krijgen een veiligheidskaart voor patiënten, die ze in
hun portefeuille moeten dragen voor noodgevallen. In geval van een
vermoedelijke infectie moet onmiddellijk met de onderzoeker contact worden
opgenomen voor advies over welke gepaste maatregelen moeten worden genomen.
Apellis is momenteel niet op de hoogte van enig bewijs dat het gebruik van
pegcetacoplan in verband brengt met specifieke risico's of complicaties van het
coronavirus 2019 (COVID-19). Apellis erkent de behoefte om rekening te houden
met de risico's van de COVID-19-pandemie voor de volksgezondheid bij het
uitvoeren van een klinisch onderzoek. Omdat deze risico's kunnen veranderen
naarmate de pandemie evolueert en kunnen verschillen op basis van geografische
locatie, blijft Apellis de risico's en voordelen in verband met het uitvoeren
van dit onderzoek voortdurend en op individuele patiëntbasis evalueren.