Het primaire doel van deze studie is om de veiligheid en verdraagbaarheid van sacubitril/valsartan te beoordelen in vergelijking met de standaardbehandeling die wordt gebruikt voor de behandeling van bloeddruk bij patiënten bij wie de HM3 LVAD is…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Falen van de hartfunctie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire veiligheidsvariabele is de tijd tot het eerste optreden van
overlijden door alle oorzaken, of verslechtering van de nierfunctie
(gedefinieerd als het bereiken van eindstadium nierfalen, niersterfte of 50%
aanhoudende afname van eGFR), hyperkaliëmie of symptomatische hypotensie
leidend tot stopzetting van het geneesmiddel tijdens de actieve
behandelingsperiode, op basis van het volgende:
• Eindstadium nierfalen gedefinieerd als een van de volgende:
a) Start van dialyse (bijv. hemodialyse, peritoneal dialyse of continue
veno-veneuze hemodialyse), gedurende >=20 dagen zonder herstel van de nierfunctie
b) Start van dialyse met overlijden voor 30 dagen (exclusief dialyse incidenten
die geassocieerd zijn met acuut nierfalen met overlijden voor 30 dagen)
c) Een daling van de eGFR vanaf baseline (randomisatie, d.w.z. Visit 101) tot
een waarde <15 mL/min/1.73m2 bij twee opeenvolgende metingen gescheiden door >=
20 dagen
d) Het optreden van niertransplantatie
• 50% aanhoudende afname in eGFR: 50% afname vanaf baseline (randomisatie,
Visit 1010) zoals bepaald door 2 opeenvolgende metingen na baseline, gescheiden
door > 20 dagen.
• Hyperkaliëmie: serum kalium >=6.0 mmol/L [mEq/L])
• Hypotensie: symptomatische verlaging van de bloeddruk waarvoor stopzetting
van de studiemedicatie of enige bloeddrukverlagende medicatie vereist is.
Time-to-event wordt berekend als het aantal dagen vanaf randomisatie tot de
startdatum van het primaire eindpunt event (eerste optreden van een van de
bovengenoemde uitkomsten). Een patiënt zonder een event wordt gecensureerd op
de laatste datum waarop de eindpuntstatus volledig bekend was (deze datum kan
de datum zijn waarop informed consent is ingetrokken, de datum van het bezoek
van de patiënt van 3 maanden (wat zich het eerst voordeed)) of op de datum
harttransplantatie, mocht dit gebeuren. Kaplan-Meier- en Cox-regressieanalyses
zullen worden gebruikt voor de beoordeling van de primaire uitkomstmaat, en
gebaseerd op de veiligheidspopulatie.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire effectiviteitsvariabelen, bepaald vanaf studie deelname tot 3
maanden en vanaf studie deelname tot 12 maanden, tenzij anders vermeld, zijn:
• Verandering in NT-proBNP vanaf deelname tot 8 weken
• Verandering in last van hemocompatibiliteit (hemocompatibiliteitsscore)
• Aantal RV falen events (zoals gedefinieerd in paragraaf 2.2.)
• Tijd tot eerste ongeplande ziekenhuisopname
• Aantal ongeplande ziekenhuisopnames
• Verandering in bloeddrukverlagende medicijnen
• Verandering in eGFR waarden
De exploratieve variabelen, beoordeeld vanaf deelname tot 3 maanden en vanaf
deelname tot 12 maanden, zijn:
• Verandering in 6 MWT
• Verandering in kwaliteit van leven gerelateerde symptomen beoordeeld door
KCCQ en EQ-5D
• Niet-chirurgische bloedingen: een episode van vermoedelijke inwendige of
uitwendige bloeding die resulteert in een of meer van de volgende:
a. Overlijden,
b. Reoperatie,
c. Ziekenhuisopname,
d. Elke transfusie van verpakte rode bloedcellen (PRBC) (elke transfusie van >=2
eenheden PRBC wordt beschouwd als een ernstige bloeding)
• Aantal gevallen van hemorragische beroerte
• Aantal de novo gevallen van AI
• Verandering in markers van ontsteking (verandering in hooggevoelige CRP)
• Verandering in de grootte van de linker ventrikel
• Verandering in linkerventrikelvolumes en ejectiefractie
• Verandering in linker atriale volumes
• Verandering in de grootte en functie van het rechterventrikel
• Verandering in LVAD low-flow alarmen
• Verandering in PVC burden en atriale hoge frequentie burden bij dragers van
pacemakers
In het algemeen zullen secundaire en exploratieve effectiviteitsvariabelen
geanalyseerd worden op basis van de gerandomiseerde populatie. Alle
statistische tests zullen worden uitgevoerd op het tweezijdige significantie
niveau van 0,05. Om beter aan de normaliteitsveronderstelling te voldoen, wordt
de log-transformatie voor analyse op elke biomarker uitgevoerd. Alle continue
uitkomsten zullen worden geanalyseerd met behulp van lineaire
regressiemodellen, aangepast voor de overeenkomstige baseline waarde, deelname
strata en behandeltoewijzing. Niet-normaal verdeelde biomarkers zullen
voorafgaand aan de analyse log-getransformeerd worden en geschatte
behandelingseffecten zullen worden gepresenteerd als relatieve (d.w.z.
proportionele) veranderingen. Als gevoeligheidsanalyse zal de LOCF techniek
worden gebruikt om ontbrekende data te imputeren als de laatste waarneming
post-randomisatie is gedaan.
Achtergrond van het onderzoek
De overweldigende werkzaamheid en veiligheid van sacubitril/valsartan Is
aangetoond bij patiënten met chronisch, maar ook acuut gedecompenseerd
hartfalen. De effectieve antihypertensieve effecten zijn ook goed
gedocumenteerd. De HeartMate 3 (HM3) LVAD heeft de incidentie van pomptrombose
en beroertes verminderd, maar ook andere hemocompatibiliteitsgerelateerde
voorvallen zoals niet-chirurgische bloedingen, LVAD-gerelateerde problemen
zoals de novo aorta insufficiëntie (AI) en rechter ventrikel (RV) falen blijven
aandachtspunten en verbeterpunten. Onlangs wees een grote uitkomstenanalyse van
het INTERMACS-cohort erop dat bloeddruk extremen tijdens LVAD ondersteuning het
risico op bijwerkingen verhogen, gericht op een gemiddelde arteriële druk (MAP)
doelstelling van >75 mmHg en <90 mmHg of een Doppler openingsdruk van <105 mmHg
in patiënten met pulsatiliteit. Het doel van deze studie is het evaluaren van
de veiligheid en verdraagbaarheid van sacubitril/valsartan in HeartMate 3 LVAD
patiënten in vergelijking met de standaardzorg voor bloeddruk behandeling in
deze populatie. Bovendien stellen we dat sacubitril/valsartan een verdere
verlaging van de afterload zou geven in HM3 LVAD patiënten, waardoor de
ontlasting van de LV zou verbeteren. Naast een verbeterde bloeddruk controle
kan dit worden weerspiegeld door een afname van het NT-proBNP en verbeterde
inspanningstolerantie, met mogelijk extra gunstige effecten op RV functie en
afname van de novo AI, evenals een verbetering van de nierfunctie. Ten slotte
zou het eerder beschreven effect van angiotensine II-antagonisme het risico op
gastro-intestinale bloedingen moeten verminderen, waardoor
hemocompatibiliteits-gerelateerde voorvallen worden verminderd.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van deze studie is om de veiligheid en verdraagbaarheid van
sacubitril/valsartan te beoordelen in vergelijking met de standaardbehandeling
die wordt gebruikt voor de behandeling van bloeddruk bij patiënten bij wie de
HM3 LVAD is geïmplanteerd.
Onderzoeksopzet
Deze studie is een multicenter, gerandomiseerde, open-label studie met
parallelle groepen die is ontworpen om de veiligheid en verdraagbaarheid van
sacubitril / valsartan te evalueren in vergelijking met de standaard medische
therapie bij LVAD ontvangers.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De patiënten zullen tijdens Visit 101 worden toegewezen aan een van de volgende twee behandelarmen. • sacubitril/valsartan in dosisniveau 1 of 2 (24/26 mg of 49/51 mg tweemaal daags, eerste dosis rond 08:00 uur >s ochtends en tweede dosis rond 20:00 uur >s avonds) • standaardzorg die wordt gebruikt voor bloeddrukbehandeling volgens de beste praktijken van het onderzoekscentrum De studiemedicatie zal worden op getitreerd om het MAP doel van >75 mmHg en <90 mmHg (of DOBP/SBP <105 mmHg als Doppler echografiemethode wordt gebruikt vanwege onsuccesvolle meting door de automatische druk manchet en voelbare polsslag). Dosisniveau>s van sacubitril/valsartan: 24/26mg (dosisniveau 1), 49/51mg (dosisniveau 2), 97/103mg (dosisniveau 3)
Inschatting van belasting en risico
De overweldigende werkzaamheid en veiligheid van sacubitril/valsartan Is
aangetoond bij patiënten met chronisch, maar ook acuut gedecompenseerd
hartfalen. De effectieve antihypertensieve effecten zijn ook goed
gedocumenteerd. De HeartMate 3 (HM3) LVAD heeft de incidentie van pomptrombose
en beroertes verminderd, maar ook andere hemocompatibiliteitsgerelateerde
voorvallen zoals niet-chirurgische bloedingen, LVAD-gerelateerde problemen
zoals de novo aorta insufficiëntie (AI) en rechter ventrikel (RV) falen blijven
aandachtspunten en verbeterpunten. Onlangs wees een grote uitkomstenanalyse van
het INTERMACS-cohort erop dat bloeddruk extremen tijdens LVAD ondersteuning het
risico op bijwerkingen verhogen, gericht op een gemiddelde arteriële druk (MAP)
doelstelling van >75 mmHg en <90 mmHg of een Doppler openingsdruk van <105 mmHg
in patiënten met pulsatiliteit. Het doel van deze studie is het evaluaren van
de veiligheid en verdraagbaarheid van sacubitril/valsartan in HeartMate 3 LVAD
patiënten in vergelijking met de standaardzorg voor bloeddruk behandeling in
deze populatie. Bovendien stellen we dat sacubitril/valsartan een verdere
verlaging van de afterload zou geven in HM3 LVAD patiënten, waardoor de
ontlasting van de LV zou verbeteren. Naast een verbeterde bloeddruk controle
kan dit worden weerspiegeld door een afname van het NT-proBNP en verbeterde
inspanningstolerantie, met mogelijk extra gunstige effecten op RV functie en
afname van de novo AI, evenals een verbetering van de nierfunctie. Ten slotte
zou het eerder beschreven effect van angiotensine II-antagonisme het risico op
gastro-intestinale bloedingen moeten verminderen, waardoor
hemocompatibiliteits-gerelateerde voorvallen worden verminderd.
Mogelijke risico*s van deelname aan het onderzoek vertegenwoordigen mogelijke
bijwerkingen van de gebruikte medicijnen of de diagnostische procedures die
binnen het bestek van het onderzoek worden uitgevoerd. In eerdere onderzoeken
met sacubitril/valsartan bleken sommige bijwerkingen vaak voor te komen bij
proefpersonen (1:10).
- hyperkaliëmie (verhoogde kalium spiegels)
- hypotensie (lage bloeddruk)
- nierfunctie stoornissen
Relatief vaak voorkomende bijwerkingen worden vermeld (1:100-1:10):
- asthenie (lichamelijk zwak gevoel), vermoeidheid, hoesten, duizeligheid,
diarree, hypokaliëmie (lage kalium spiegels), hoofdpijn,
overgevoeligheidsreacties, misselijkheid, orthostatische hypotensie (lage
bloeddruk bij het opstaan), nierfalen, syncope.
De minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn (1: 1000-1: 100):
- posturele duizeligheid (duizeligheid die optreedt bij het opstaan) en
angio-oedeem (plaatselijke zwelling van het hoofd, nek, keel, tong,
geslachtsorganen en/of darmen).
In dierstudies (apen) is een verhoogde accumulatie van amyloïde bèta-eiwit,
geassocieerd met de ziekte van Alzheimer, gemeld. In eerdere klinische
onderzoeken met dit medicijn is bij een groot aantal patiënten geen toename van
de incidentie van de ziekte van Alzheimer waargenomen.
De bijwerkingen die gepaard gaan met het gebruik van enkele van de vaker
voorgeschreven antihypertensiva, die in verschillende klinische onderzoeken
zijn onderzocht, zijn algemeen bekend. De groepen medicijnen die het meest
waarschijnlijk zullen worden gebruikt en hun bekende bijwerkingen worden hier
vermeld:
1. Angiotensine-converterende enzymremmers (ACEI) /
angiotensine-receptorblokkers (ARB):
- verslechtering van de nierfunctie, hypotensie, orthostatische hypotensie,
syncope, duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid, huiduitslag, buikpijn,
obstipatie, diarree, misselijkheid, braken, bronchitis, hoesten, kortademigheid.
- Tot de veel minder voorkomende bijwerkingen (<1%) behoort ook angio-oedeem.
2. Bètablokkers (vaak en zeer vaak):
- bloedarmoede, hartfalen, bradycardie, hypervolemie, hyperhydratie,
visusstoornissen, droge ogen, oogirritatie, misselijkheid, diarree, braken,
dyspepsie, buikpijn, asthenie (vermoeidheid), longontsteking en bronchitis,
gewichtstoename en abnormale glykemische controle, hypercholesterolemie,
spierpijn, duizeligheid, hoofdpijn, depressie, longoedeem, astma bij
gepredisponeerde patiënten, orthostatische hypotensie, perifere stoornissen.
3. Nitraten (vaak en zeer vaak):
- hoofdpijn ("nitraathoofdpijn"), vooral aan het begin van de behandeling, die
gewoonlijk verdwijnt na enkele dagen van voortdurende inname, slaperigheid,
lichte duizeligheid, zich zwak voelen, duizeligheid bij zitten of opstaan
veroorzaakt door een daling van de bloeddruk (orthostatische hypotensie), snel
hartritme (tachycardie), flushing.
Diagnostische procedures die tijdens het klinisch onderzoek worden uitgevoerd
en die tot een zekere mate van ongemak kunnen leiden, omvatten bloedafnames
voor laboratoriumtests, meestal uitgevoerd via de cubitale ader. Het kan pijn
op de prikplaats veroorzaken, soms een kleine bloeding. Als u een infectie op
de prikplaats ontwikkelt, kunt u worden behandeld met antibiotica volgens het
antibiogram van het uitstrijkje van de prikplaats.
Studiepatiënten moeten het studiecentrum bezoeken op de volgende tijdstippen
(die gelijk zijn aan de standaard ambulante follow-up tijdstippen van patiënten
met hartfalen en een LVAD):
Studie deelname bezoek (V101)
Vervolgbezoek 1 na 2 weken (V102)
Vervolgbezoek 2 na 5 weken (V103)
Vervolgbezoek 3 na 8 weken (V104)
Vervolgbezoek 4 na 3 maanden (V105)
Vervolgbezoek 5 na 6 maanden (V106)
Vervolgbezoek 6 na 9 maanden (V107)
Vervolgbezoek 7 na 12 maanden (V108).
Bij elk bezoek wordt bloed afgenomen (totaal 28,5 ml), wat een potentieel
ongemak voor de studiepatiënt vertegenwoordigt in de duur van ongeveer 5
seconden per bezoek (in totaal 40 seconden per patiënt gedurende de gehele duur
van het onderzoek). Alle andere onderzoeksprocedures zullen naar verwachting
geen ongemak voor de patiënt veroorzaken en vertegenwoordigen standaard
ambulante follow-up procedures voor patiënten met hartfalen en een LVAD, met
uitzondering van vragenlijsten over de kwaliteit van leven. Studie patiënten
zullen worden gevraagd om twee soorten vragenlijsten over kwaliteit van leven
in te vullen (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire en EQ-5D-3L-vragenlijst)
tijdens studiebezoeken V101, V105, V106 en V108. We verwachten dat het ongeveer
5 minuten duurt voordat de studiepatiënt beide vragenlijsten per bezoek heeft
ingevuld.
Publiek
¦alata 3
Zagreb 10000
HR
Wetenschappelijk
¦alata 3
Zagreb 10000
HR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Schriftelijke toestemming moet worden verkregen voordat handelingen worden
verricht.
2. >=18 jaar, man of vrouw
3. Onlangs geïmplanteerde HeartMate 3 LVAD ontvangers, in stabiele toestand en
gereed geacht voor ontslag of chronische, stabiele, poliklinische HeartMate 3
LVAD patiënten geïmplanteerd binnen 1 jaar voorafgaand aan studie deelname
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Huidig acuut gedecompenseerd HF (inclusief rechter ventrikel falen) waarvoor
therapie met intraveneuze diuretica of vasodilatoren en/of inotrope
geneesmiddelen in de afgelopen 48 uren vereist waren
2. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor sacubitril/valsartan of voor
geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen, patiënten met een bekende
voorgeschiedenis van angio-oedeem
3. Patiënten met een gemiddelde bloeddruk <=75 mmHg (systolische bloeddruk,
d.w.z. Doppler openingsbloeddruk <=90 mmHg bij pulserende patiënten en gemeten
met de Doppler methode) of symptomatische hypotensie
4. eGFR <30 mL/min/1.73m2 zoals berekend met de Modification in Diet in Renal
Disease (MDRD) formule bij bezoek 1
5. Patiënten met een serum kalium >5.4 mmol/L (mEq/L) bij bezoek 1
6. Hemodynamisch instabiele patiënten of patiënten met lopende MCS anders dan
LVAD of patiënten met geplande biventriculaire ondersteuning
7. Hemodynamisch significante aortaklep insufficiëntie naar de mening van de
onderzoeker
8. Irreversibele eindorgaan dysfunctie
9. Eerder gebruik van sacubitril / valsartan tijdens LVAD-ondersteuning
10. Acuut coronair syndroom, beroerte, transient ischemic attack, hart, carotis
of andere grote cardiovasculaire chirurgie, percutane coronaire interventie
(PCI) of carotis-angioplastiek binnen 30 dagen voorafgaand aan studie deelname
11. Levensbedreigende of ongecontroleerde ritmestoornissen, inclusief
symptomatische of aanhoudende ventriculaire tachycardie en atriumfibrilleren of
flutter met een ventriculaire frequentie in rust van >110 slagen per minuut bij
deelname aan de studie
12. Elke chirurgische of medische aandoening die naar de mening van de
onderzoeker de patiënt een hoger risico kan opleveren vanwege zijn/haar
deelname aan het onderzoek, of die waarschijnlijk verhindert dat de patiënt
voldoet aan de vereisten van het onderzoek of het onderzoek voltooit
13. Actieve infectie met hemodynamisch compromis
14. Hemoglobine (Hb) <8 g/dl
15. Body mass index (BMI) > 45 kg/m2
16. Aangeboren hartziekte
17. Coronaire of halsslagaderziekte of kleplijden die waarschijnlijk een
chirurgische of percutane interventie vereist binnen 6 maanden na studie
deelname
18. Bewijs van leverziekte zoals bepaald door een van de volgende: SGOT (AST)
of SGPT (ALT) waarden die 3x de bovenste normaalwaarde overschrijden,
bilirubine >1.5 mg/dl bij bezoek 1
19. Zwangere of zogende vrouwen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij ze
zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-003888-22-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04103554 |
| CCMO | NL76552.078.21 |