Primaire doelstelling:Het beoordelen van de effecten van firibastat (QGC001) toegediend in een dosis van 1000 mg oraal (p.o.) eenmaal daags (QD) op de bloeddruk (BD) in een periode van 12 wekenSecundaire doelstellingen:• Het beoordelen van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hartaandoeningen, tekenen en symptomen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaat van de werkzaamheid: de primaire uitkomstmaat van de
werkzaamheid is de verandering ten opzichte van de baseline in systolische AOBD
in week 12.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire uitkomstmaten van doeltreffendheid: AOBD bij elk bezoek. 24-uurs
ambulante BD na 12 weken (einde dubbelblinde periode [periode 1]). Biomarker
NT-ProBNP, fibrinogeen en hsCRP bij bezoek 2B, dag 1 en bezoek 4B, dag 85 (±3
d). Percentage proefpersonen dat een verhoging van de dosis van de huidige
antihypertensiva of toevoeging van een ander hypertensivum nodig heeft tijdens
de open-labelbehandelingsperioden (perioden 2 en 3) van de studie..
Achtergrond van het onderzoek
Tot dusver is firibastat tijdens medisch-wetenschappelijke onderzoeken aan
ongeveer 670 gezonde proefpersonen en patiënten voorgesteld als
onderzoeksgeneesmiddel.
Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat firibastat in het algemeen veilig is
voor gezonde proefpersonen en door hen goed wordt verdragen. Verder is gebleken
dat het in vergelijking met de behandelingen die op dit moment beschikbaar zijn
goed werkt om de bloeddruk te verlagen bij patiënten met hoge bloeddruk wanneer
het wordt toegediend als monotherapie (behandeling van een ziekte met één enkel
geneesmiddel).
Zie protocol sectie 1.1 voor meer details.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
Het beoordelen van de effecten van firibastat (QGC001) toegediend in een dosis
van 1000 mg oraal (p.o.) eenmaal daags (QD) op de bloeddruk (BD) in een periode
van 12 weken
Secundaire doelstellingen:
• Het beoordelen van de veiligheid van firibastat (QGC001) toegediend in een
dosis van 1000 mg p.o. QD na 24 en 48 weken
• Het beoordelen van de verandering in BD na verloop van tijd
bij proefpersonen met ongecontroleerde primaire HTN die zijn behandeld met ten
minste 2 klassen antihypertensieve therapieën bij de maximaal getolereerde
doses (MTD's) (d.w.z. moeilijk te behandelen of therapieresistente patiënten)
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbelblinde, placebogecontroleerde, open-label, multicenter,
langetermijnstudie van de veiligheid van firibastat (QGC001) 1000 mg (2×500 mg
tabletten) p.o. toegediend, QD tot maximaal 48 weken bij patiënten met moeilijk
te behandelen/behandelingsresistente HTN. De proefpersonen zullen hun
chronische antihypertensieve therapieën (ten minste 2 klassen antihypertensieve
therapieën) blijven gebruiken aan de MTD's tijdens de inloopperiode en voor de
duur van het onderzoek. Voor therapieresistente personen moet een van de
antihypertensiva een diureticum zijn; voor moeilijk te behandelen personen
hoeven de antihypertensiva geen diureticum te bevatten. Proefpersonen vullen
medicatiedagboeken voor proefpersonen in tijdens de inloopperiode. Als de
systolische geautomatiseerde bloeddruk in de praktijk (AOBD) >=180 mmHg of de
diastolische bloeddruk (DBD) >=110 mmHg (en herhaald en bevestigd binnen 30
minuten) is tijdens een bezoek tijdens het onderzoek, wordt de proefpersoon uit
het onderzoek teruggetrokken en krijgt hij/zij een passende behandeling.
Voor elke proefpersoon omvat de studie een screeningbezoek, een inloopperiode,
een inclusiebezoek (bezoek 2A, dag 0 en bezoek 2B, dag 1) en maximaal 3
studiebehandelingsperioden met ziekenhuis bezoeken en telefoons ter controle
van de veiligheid.
Screeningsbeoordelingen worden uitgevoerd op bezoek 1, dag -28. Geschikte
proefpersonen gaan dan de inloopperiode in, waarin de therapietrouw wordt
beoordeeld via een medicatiedagboek. De duur van de inloopperiode is minimaal
28 dagen en maximaal 33 dagen; deze tijdsperiode zorgt voor de registratie van
2 herhaalde ambulante BD-monitorings (ABDM) bij bezoek 2A, indien nodig.
Proefpersonen die aan het einde van de inloopperiode voldoen aan de
inclusie-/exclusiecriteria, worden willekeurig toegewezen aan groep A of groep
B. In totaal worden 200 proefpersonen (100 in groep A en 100 in groep B)
gerandomiseerd om de behandeling met firibastat (QGC001) voort te zetten
tijdens periode 3. De proefpersonen zullen ofwel dubbelblind firibastat
(QGC001) of placebo krijgen gedurende de eerste 12 weken durende
studiebehandelingsperiode (periode 1), gevolgd door open-labelbehandeling met
firibastat gedurende 24 weken (periode 2) of 36 weken (periode 2 plus nog eens
12 weken open-labelbehandeling in periode 3).
Tijdens bezoek 2A, dag 0, wordt een ABDM-apparaat geïnstalleerd voor elke
proefpersoon die de inloopperiode met succes heeft voltooid met een
therapietrouw van >=80% en in aanmerking blijft komen om deel te nemen aan de
studie. Het ABDM-apparaat zal worden ingesteld om ten minste 24 uur op te
nemen, waarbij de meetfrequentie wordt ingesteld op intervallen van 30 minuten
gedurende de dag (8.00 uur tot 22.00 uur [theoretisch 28 metingen, 2 per uur])
en intervallen van 60 minuten 's nachts (22.00 uur tot 8.00 uur [theoretisch 10
metingen, 1 per uur]). De proefpersonen moeten een succesvolle ABDM-meting
hebben gehad voordat ze worden gerandomiseerd en beginnen met de behandeling
met onderzoeksproduct (IP) bij bezoek 2B, dag 1. Een ABDM-registratie wordt als
succesvol beschouwd als ten minste 21 dagmetingen en 6 nachtmetingen met succes
zijn geregistreerd. Een duur van minder dan 24 uur (bijv. 23 uur en 30 minuten)
zou acceptabel zijn voor een succesvolle ABDM-opname, op voorwaarde dat deze 21
dagmetingen en 6 nachtmetingen met succes bevestigt. Als de ABDM-meting niet
lukt, worden er nog 2 pogingen uitgevoerd.
Na een succesvolle ABDM-registratie (beoordeeld bij bezoek 2B, dag 1) zullen
proefpersonen die nog steeds voldoen aan de inclusie-/exclusiecriteria en die
een gemiddelde systolische ambulante bloeddruk (ABD) overdag van >135 mmHg
hebben, bezoekspecifieke beoordelingen ondergaan en worden gerandomiseerd naar
groep A of groep B, en krijgen ze firibastat (QGC001) of placebo gedurende de
12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode (periode 1), gevolgd door
open label firibastat gedurende 24 weken (periode 2), of 36 weken (periode 2
plus periode 3 [200 proefpersonen]), naast hun huidige chronische
antihypertensiva.
Tijdens periode 1 zal de onderzoeker (of aangewezen persoon) de proefpersonen
op dag 14 (±3 d) opbellen om mogelijke bijwerkingen te verzamelen, conformiteit
van het onderzoeksproduct te controleren en eventuele gelijktijdige medicatie
te registreren. Proefpersonen worden een tweede keer opgebeld ter controle van
de veiligheid tijdens periode 2, op dag 98 (±3 d).
Proefpersonen komen naar de studielocatie voor de volgende studiebezoeken:
Periode 1: bezoek 2A, dag 0; bezoek 2B, dag 1; bezoek 3, dag 42 (±3 d); bezoek
4A, dag 84 (±3 d); en bezoek 4B, dag 85 (±3 d).
Voor bezoek 4B, dag 85, gaat de proefpersoon naar het centrum zonder het
onderzoeksproduct in te nemen. Proefpersonen gaan alleen over naar open-label
firibastat (QGC001) als de ABDM-registratie succesvol is, anders blijven de
proefpersonen het onderzoeksproduct dubbelblind krijgen en wordt de ABDM-meting
herhaald binnen 24 uur na de eerste meting. Open-label firibastat (QGC001)
wordt toegediend in het onderzoekscentrum na het tijdpunt vóór de dosis.
Periode 2: bezoek 5, dag 126 (±3 d); bezoek 6, dag 168 (±3 d); bezoek 7, dag
252 (±3 d); en bezoek 8, dag 280 (±3 d).
Periode 3: bezoek 9, dag 336 (±3 d) en bezoek 10, dag 364 (±3 d).
Na voltooiing van hun laatste studiebehandelingsperiode zullen de proefpersonen
een bezoek aan het einde van de behandeling (EOT) bijwonen. Tijdens het bezoek
aan het einde van de studie (EOS) wordt een veiligheidsfollow-up uitgevoerd.
Voor proefpersonen die aan het einde van periode 2 stoppen met de
studiebehandeling, is het EOT-bezoek op bezoek 7, dag 252 (± 3 d) en het
EOS-bezoek op bezoek 8, dag 280 (± 3 d).
Proefpersonen die de studiebehandeling voortzetten tot in periode 3, zullen
bezoek 8, dag 280 (±3 d) niet bijwonen. Proefpersonen die na periode 3 stoppen
met de behandeling met firibastat (QGC001) zullen een EOT-bezoek hebben op
bezoek 9, dag 336 (± 3 d) en een EOS-bezoek op bezoek 10, dag 364 (± 3 d).
Proefpersonen die voortijdig met het onderzoek stoppen, moeten een bezoek van
vroegtijdige beëindiging en een EOS-bezoek 28 dagen (±3 d) na de laatste dosis
van het onderzoeksproduct afleggen (behalve in het geval van intrekking van de
toestemming).
Staalafname voor farmacokinetiek (PK) wordt uitgevoerd in centra die voor
PK-staalafname zijn geselecteerd; alle proefpersonen krijgen de mogelijkheid om
deel te nemen aan PK-staalafname. Het totale aantal proefpersonen dat deelneemt
aan PK-staalafname wordt bepaald door het aantal proefpersonen dat akkoord gaat
met PK-staalafname. Proefpersonen die geïnformeerde toestemming voor
PK-staalafname geven, zullen worden gerandomiseerd naar 1 van de 5
PK-subgroepen. PK-subgroepen 1, 2, 3 en 4 bestaan uit proefpersonen die de
behandeling met firibastat (QGC001) stopzetten aan het einde van periode 2.
PK-subgroep 5 bestaat uit proefpersonen die firibastat (QGC001) blijven nemen
in periode 3.
Een subset van 50 proefpersonen zal het verbeterde PK-staalafnameschema
ondergaan via randomisatie naar PK-subgroep 1, 2 of 3; 6 PK-stalen zullen van
elke proefpersoon worden verzameld volgens hun PK-subgroepstaalafnameschema.
Voor proefpersonen die het standaard PK-staalafnameschema ondergaan, zullen 2
PK-stalen worden verzameld volgens het staalafnameschema voor PK-subgroepen 4
en 5. Het totale aantal proefpersonen dat deelneemt aan het standaard
PK-staalafnameschema wordt gebaseerd op het aantal proefpersonen dat akkoord
gaat met PK-afname, en staat daarom niet van tevoren vast; deze proefpersonen
zullen echter evenredig worden gerandomiseerd naar PK-subgroep 4 en 5.
Bij elk studiebezoek worden AOBD, orthostatische BD en hartslag (HR) gemeten,
en andere bezoekspecifieke procedures zullen worden uitgevoerd, waaronder
elektrocardiogrammen (ecg's), klinische laboratoriumbeoordelingen, klinische
onderzoeken, bloedafname voor PK-stalen en de biomarker N-terminaal pro-B-type
natriuretisch peptide (NT-ProBNP), fibrinogeen en ultra-sensitief C-reactief
proteïne (hsCRP), en monitoring van bijwerkingen en gelijktijdige medicatie.
Tijdens de EOS-bezoek (veiligheidsfollow-up) omvatten beoordelingen klinisch
onderzoek, AOBD, orthostatische BD, ecg, HR en klinische
laboratoriumbeoordelingen, AE monitoring en gelijktijdige medicatie.
Allergische huidreacties en/of diabetes insipidus (DI) worden beschouwd als
bijwerkingen van bijzonder belang (AESI's) met onmiddellijke melding tijdens de
studiebehandelingsperiode.
Onderzoeksproduct en/of interventie
In deze studie wordt firibastat (QGC001) geëvalueerd voor de behandeling van hypertensie (HTN). De studie wordt verdeeld in periode 1, 2 en 3. In de studie zullen 2 groepen patiënten worden opgenomen. Patiënten worden willekeurig (door toeval, zoals bij het opgooien van een munt) ingedeeld in groep A (die firibastat krijgt tijdens periode 1) of groep B (die placebo krijgt tijdens periode 1). Gedurende periode 1, hebben patiënten 50% kans om firibastat te krijgen en 50% kans om placebo te krijgen. In periode 2 en 3 krijgen beide groepen firibastat. In totaal worden 200 patiënten (100 in groep A en 100 in groep B) gerandomiseerd om de studie voort te zetten tijdens periode 3.
Inschatting van belasting en risico
Zie protocol sectie 6.0 voor de beschrijving van de studie beoordelingen.
Zie sectie 6.0 van het MainICF voor mogelijke bijwerkingen en complicaties.
Publiek
Rue Marbeuf 33
Paris 75008
FR
Wetenschappelijk
Rue Marbeuf 33
Paris 75008
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. In staat om te begrijpen en bereid om schriftelijke geïnformeerde
toestemming te geven, en in staat om te voldoen aan de studieprocedures en
beperkingen.
2. Volwassen mannen en vrouwen (bij screening). Voor alle landen moeten de
leeftijdscriteria in overeenstemming zijn met de lokale richtlijnen; bijv.
proefpersonen in Canada moeten >= 18 of >= 19 jaar oud zijn bij screening, in
overeenstemming met de toepasselijke Canadese provinciale criteria.
3. Diagnose van primaire HTN gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan
screening en:
• Momenteel behandeld met 2 klassen antihypertensiva (moeilijk te behandelen
proefpersonen), of momenteel behandeld met ten minste 3 antihypertensiva,
waaronder een diureticum (behandelingsresistente proefpersonen), bij de MTD's
van die geneesmiddelen (d.w.z. de patiënt kan de huidige dosis van elk
geneesmiddel verdragen, maar hogere doses hebben bijwerkingen veroorzaakt of
kunnen deze verergeren), zonder verandering in hun antihypertensieve regime
(geneesmiddel, dosis of schema) gedurende ten minste 6 weken, en met
therapietrouw >=80% tijdens de inloopperiode.
• Hebben een systolische AOBD tussen 140 mmHg en 179 mmHg (inclusief) bij
screening (bezoek 1) tijdens hun huidige chronische antihypertensieve
behandelingen.
• Hebben een geslaagde ABDM-meting met een gemiddelde systolische ABD overdag
>135 mmHg na de inloopperiode tijdens hun huidige chronische antihypertensieve
behandelingen. Een ABDM is succesvol als ten minste 21 dagmetingen en 6
nachtmetingen succesvol zijn geregistreerd.
4. Vrouwen die zwanger kunnen worden en niet-chirurgisch steriele mannelijke
proefpersonen die seksueel actief zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van
een goedgekeurde, zeer effectieve vorm van anticonceptie vanaf het moment van
geïnformeerde toestemming tot 30 dagen na de dosis. Goedgekeurde vormen van
anticonceptie omvatten spiraaltjes, hormoonspiraaltjes, bilaterale tubaligatie,
of hormonale anticonceptiva (orale anticonceptiepillen, depo, pleister of
injecteerbaar anticonceptiemiddel) samen met een aanvullende barrièremethode
zoals condooms of pessariums met zaaddodende gel of schuim.
5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief
serumzwangerschapstestresultaat hebben bij screening en een negatief
urinezwangerschapstestresultaat bij het inclusiebezoek (bezoek 2B, dag 1).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bekende of vermoede secundaire HTN (bv. hyperaldosteronisme, renovasculaire
HTN, feochromocytoom, ziekte van Cushing).
2. Systolische AOBD >=180 mmHg of DBD >=110 mmHg bij het screenings- of
inclusiebezoek (bezoek 2B, dag 1) en bevestigd door een tweede meting binnen 30
minuten tot 1 uur.
3. Bekende hypertensieve retinopathie (Keith-Wagener graad 3 of graad 4) en/of
hypertensieve encefalopathie.
4. Omtrek van de bovenarm die buiten de limieten ligt van de door de studie
verstrekte bloeddrukmanchet die is gekoppeld aan het ABDM- en/of
AOBD-meetapparaat.
5. Voorgeschiedenis van spontaan of geneesmiddelgeïnduceerd angio-oedeem.
6. Voorgeschiedenis van een geneesmiddelgerelateerde allergie of
overgevoeligheid voor componenten van het onderzoeksproduct (firibastat
[QGC001] of placebo).
7. Bekende ernstige aortastenose (symptomatisch of asymptomatisch met valvulair
geïndexeerd oppervlak <0,5 cm²/m²).
8. Proefpersonen met ernstig symptomatisch hartfalen (New York Heart
Association [NYHA] klasse III of klasse IV).
9. Voorgeschiedenis van acuut coronairsyndroom (niet-ST-elevatie myocardinfarct
[MI], ST elevatie MI en onstabiele angina pectoris), beroerte of transiënte
ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan bezoek 2A, dag 0.
10. Bekende voorgeschiedenis van malabsorptiesyndroom, of heeft
gastro-intestinale chirurgie ondergaan, inclusief bariatrische ingrepen die
chronische malabsorptie induceren, binnen 2 jaar voor de screening.
11. Behandeling met anti-obesitasgeneesmiddel of -procedures 3 maanden
voorafgaand aan screening (d.w.z. operatie, agressief dieet, enz.), leidend tot
onstabiel lichaamsgewicht.
12. Een vrouw die borstvoeding geeft, zwanger is of van plan is zwanger te
worden tijdens de onderzoeksperiode.
13. Medische voorgeschiedenis van kanker (behalve basaalcelcarcinoom) en/of
behandeling van kanker in de afgelopen 3 jaar.
14. Werknemers in ploegendienst die routinematig overdag slapen en/of wiens
werkuren ook middernacht omvatten.
15. Personen met een matige tot ernstige afgenomen leverfunctie (Child-Pugh A,
B of C), alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT) of
alkalische fosfatase (ALP) > 3,0 keer de bovengrens van de normaalwaarde (ULN)
of totaal bilirubine >= 1,5 keer ULN (tenzij secundair aan het syndroom van
Gilbert), of direct bilirubine >ULN bij personen met het syndroom van Gilbert
bij screening.
16. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2, zoals
berekend met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
(CKD-EPI)-formule (Levey AS, et al. 2009) bij screening.
17. Voorgeschiedenis van een bloedaandoening, anders dan aanleg voor
sikkelcelziekte, die hemolyse of onstabiele rode bloedcellen veroorzaakt (bv.
malaria, babesiosis, hemolytische anemie, thalassemie, sikkelcelanemie).
18. Proefpersonen met gedocumenteerde DI.
19. Proefpersonen met type 1 diabetes mellitus.
20. Proefpersonen met type 2 diabetes mellitus die:
• de ziekte slecht onder controle hebben, gedefinieerd als gegclycoseerd
hemoglobine A1c (HbA1c) >9% bij de screening; OF
• kortwerkende insuline nemen. Het gebruik van een stabiele dosis [>=12 weken
voorafgaand aan screening] van de volgende geneesmiddelen (of een combinatie
van de volgende geneesmiddelen) is toegestaan: glucagonachtige
peptide-1-analoog, metformine, sulfonylureumderivaat,
dipeptidylpeptidase-4-remmer en enkelvoudige basale insuline,
natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmers en pioglitazon.
21. Routinematige of verwachte behandeling met een systemische corticosteroïde.
Het gebruik van lokale, inhalatie-, intra-articulaire of nasale
corticosteroïden is toegestaan.
22. Klinisch bewijs van schildklierziekte, schildklierhormoontherapie die niet
stabiel is >=4 weken voorafgaand aan screening, of een thyroïdstimulerend
hormoon (TSH)-niveau <0,75× ondergrens van de normaalwaarde of >1,5×ULN bij
screening.
23. Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik (inclusief overmatig
gebruik/misbruik van opioïden) binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening
die in de mening van de onderzoeker de deelname aan de studie zou verstoren of
zou leiden tot verminderde naleving van de studieprocedures of inname van het
onderzoeksproduct.
24. Deelname aan een andere klinische studie met een studiegeneesmiddel binnen
30 dagen voorafgaand aan screening of plannen om deel te nemen aan een andere
klinische studie binnen 30 dagen na stopzetting van het onderzoeksproduct.
25. Elke andere voorwaarde die een adequaat begrip, samenwerking en naleving
van de studieprocedures uitsluit of elke voorwaarde die een risico zou kunnen
vormen voor de veiligheid van de proefpersoon, naar het oordeel van de
onderzoeker.
26. Proefpersonen met een levensverwachting van minder dan 1 jaar, naar het
oordeel van de onderzoeker.
27. Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.
28. Eerdere deelname aan een klinische studie met firibastat (QGC001).
29. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van gedocumenteerde allergische
reacties of allergische ziekten, met uitzondering van gedocumenteerde
seizoensgebonden allergieën (volgens de beslissing van de onderzoeker).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-001404-14-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04857840 |
| CCMO | NL78941.100.21 |