Primaire doelstelling: Evalueren van de effectiviteit van ISIS 678354 in vergelijking met placebo op de procentuele verandering in nuchter triglyceride (TG) vanaf baselineSecundaire doelstellingen• Deel van de proefpersonen dat een verlaging >=…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Metabole aandoeningen en voedingsstoornissen, congenitaal
- Lipidenmetabolismestoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is de procentuele verandering in nuchter TG vanaf
baseline na 6 maanden (gemiddelde van week 23, 25 en 27) vergeleken met placebo
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten zijn:
• Het primaire eindpunt is de procentuele verandering in nuchter TG vanaf
baseline na 12 maanden (gemiddelde van week 51 en 53) vergeleken met placebo
• Deel van de proefpersonen dat een verlaging van >= 40% in nuchter TG vanaf
baseline bereikt na 6 maanden vergeleken met placebo
• Procentuele verandering in nuchter apoB-48 vanaf baseline na 6 maanden
vergeleken met placebo
• Deel van de proefpersonen dat nuchter TG <= 750 mg/dl bereikt na 6 maanden
vergeleken met placebo
• Deel van de proefpersonen dat nuchter TG <= 500 mg/dl bereikt na 6 maanden
vergeleken met placebo
• Aantal beoordeelde voorvallen van acute pancreatitis gedurende de
behandelperiode (week 1 tot en met week 53) vergeleken met placebo, bij
proefpersonen met >= 2 beoordeelde voorvallen van acute pancreatitis in de 5
jaar voorafgaand aan inclusie
• Aantal beoordeelde voorvallen van acute pancreatitis gedurende de
behandelperiode (week 1 tot en met week 53) vergeleken met placebo
• Deel van de proefpersonen dat een verlaging van >= 70% in nuchter TG vanaf
baseline bereikt na 6 maanden vergeleken met placebo
• Deel van de proefpersonen dat nuchter TG <= 500 mg/dl bereikt na 6 maanden
vergeleken met placebo
Achtergrond van het onderzoek
Familial Chylomicronemiasyndroom (FCS) is een erfelijke ziekte die wordt
gekenmerkt door ernstige hypertriglyceridemie en chylomicronemie. Het is een
zeldzame autosomaal recessieve ziekte die kan worden gediagnosticeerd in de
kindertijd of op volwassen leeftijd. FCS wordt gekenmerkt door frequente en
ernstige buikpijn, repetitieve koliekpijn, herhaalde episodes van potentieel
fatale acute pancreatitis, en bij kinderen, kan resulteren in een mislukking om
te groeien. Tijdens vasten zijn de plasma triglyceriden (TG) niveaus in FCS
patiënten meestal 10-voudig tot 100-voudig boven normaal (1.500 tot 15.000 mg /
dL), ondanks extreme dieet om vet te beperken (20 g of ongeveer 15-20% van de
dagelijkse calorie-inname). De etiologie van extreme hypertriglyceridemie in
FCS wordt beschouwd als ineffectief TG klaring. ApoC-III is een belangrijke
regulator van het lipoproteïnemetabolisme en speelt een centrale rol in het
reguleren van de plasma-TG niveaus. De studie drug, ISIS 678354, is ontworpen
om de hoeveelheid apoC-III in het bloed te verminderen. Het verminderen van de
hoeveelheid apoC-III in het bloed kan helpen bij het verlagen van de
hoeveelheid TG en chylomicrons. Dit resulteerd hopelijk in het verminderen van
een aantal symptomen van FCS patiënten die gerelateerd zijn aan hoge TG
gehaltes.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling: Evalueren van de effectiviteit van ISIS 678354 in
vergelijking met placebo op de procentuele verandering in nuchter triglyceride
(TG) vanaf baseline
Secundaire doelstellingen
• Deel van de proefpersonen dat een verlaging >= van 40% in nuchter TG vanaf
baseline bereikt
• Procentuele verandering in nuchter apoB-48 vanaf baseline
• Deel van de proefpersonen dat nuchter TG <= 750 mg/dl (8,4 mmol/l) bereikt
• Aantal beoordeelde voorvallen van acute pancreatitis bij proefpersonen met >=
2 beoordeelde voorvallen van acute pancreatitis in de 5 jaar voorafgaand aan
inclusie
• Aantal beoordeelde voorvallen van acute pancreatitis
• Deel van de proefpersonen dat een verlaging van >= 70% in nuchter TG vanaf
baseline bereikt
• Deel van de proefpersonen dat nuchter TG <= 500 mg/dl (5,7 mmol/l) bereikt
Aanvullende/verkennende doelstellingen
Door de proefpersoon gerapporteerde buikpijn, andere FCS-gerelateerde
symptomen, eetpatroon, en gevolgen, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
(HRQoL), cognitieve functie, en bezoeken aan de spoedpost, incidentie van
ziekenhuisopnames ongeacht de reden en totaal aantal dagen in het ziekenhuis
Veiligheidsdoelstelling
Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van ISIS 678354
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek dat in
meerdere centra wordt uitgevoerd. Geschikte proefpersonen beginnen met een
screeningsperiode van ongeveer 4 weken (hooguit 8 weken) bestaande uit een
dieetstabilisatie-/aanloopperiode van minimaal 2 weken voor proefpersonen die
nog geen stabiel dieet volgen, en een kwalificatieperiode van ongeveer 2
weken. Na kwalificatie worden ongeveer 60 geschikte proefpersonen
gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voor cohort A (50 mg) of cohort B (80
mg) en elk cohort wordt verder gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 voor
ontvangst van ISIS 678354 of placebo in een behandelperiode van 53 weken.
Proefpersonen in cohort A krijgen 50 mg ISIS 678354 eenmaal in de 4 weken of
een bijpassende hoeveelheid placebo (0,5 ml) in de weken 1-49 van de
behandelperiode. Proefpersonen in cohort B krijgen 80 mg ISIS 678354 eenmaal
in de 4 weken of een bijpassende hoeveelheid placebo (0,8 ml) in de weken 1-49
van de behandelperiode. De randomisatie wordt gestratificeerd op basis van (1)
pancreatitis in de voorgeschiedenis (binnen 10 jaar voor de screening) en (2)
eerdere behandeling met volanesorsen. De voedingsadviezen starten bij aanvang
van de periode waarin het dieet wordt gestabiliseerd en worden regelmatig
herhaald gedurende de behandel- en follow-upperiode. Na het bezoek in week 53
kunnen de daarvoor geschikte proefpersonen ervoor kiezen om mee te doen aan een
open-label vervolgonderzoek (OLE) indien goedkeuring is verleend door de
institutionele beoordelingscommissie/onafhankelijke ethische commissie
(IRB/IEC) en de toepasselijke toezichthoudende organen. Proefpersonen die niet
aan de OLE deelnemen, beginnen dan met de post-therapeutische evaluatieperiode
van 13 weken. Het primaire eindpunt van het onderzoek wordt geëvalueerd nadat
de laatste proefpersoon het bezoek van week 53/het einde van de behandeling
heeft afgerond en zal gebaseerd zijn op de procentuele verandering in nuchter
TG vanaf baseline op het tijdstip van de primaire analyse (maand 6).
De patiënten, onderzoekers, onderzoeksmedewerkers, en de opdrachtgever moeten
blind blijven voor de lipidendata (centraal en lokaal)vanaf de eerste dosis op
dag 1 en vervolgens gedurende de rest van het onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
ISIS 678354 of placebo wordt toegediend in de vorm van subcutane (SC) injecties. Er werd gekozen voor doses van 50 mg of 80 mg eenmaal elke 4 weken op grond van de preklinische gegevens en de farmacodynamische en veiligheidsanalyse van het fase 1-onderzoek met gezonde vrijwilligers met hypertriglyceridemie en het fase 2-onderzoek met proefpersonen met hypertriglyceridemie en vastgestelde cardiovasculaire ziekte (CVZ) of een hoog CVZ-risico.
Inschatting van belasting en risico
Last: Tijdens het onderzoek worden de proefpersonen gevraagd om 22 keer naar
het ziekenhuis te komen. De proefpersonen zullen tijdens de
behandelingsperiode om de 4 weken behandeld worden met ISIS 678354 of placebo,
zij zullen de behandeling via onderhuidse injectie in hun buik, dijbeen of
bovenarm krijgen, 13 keer in totaal. Er wordt een lichamelijk onderzoek en een
harttracing (ECG) uitgevoerd en het gewicht, de lengte en de vitale functies
worden gemeten. Urine en bloedonderzoek zal worden gedaan om de algemene
gezondheid, zwangerschap, postmenopauzale status te controleren, voor genetisch
onderzoek, en om te testen op HIV en hepatitis B en C. Informatie over
ongewenste voorvallen zal worden verzameld tijdens de studiebezoeken. Dagelijks
zullen de proefpersonen de FCS-symptomen en de dagelijkse dieetvoeding
aanvullen om FCS-symptomen en veranderingen in hun voeding vast te leggen. Er
zal een demografische vragenlijst, een gezondheids- en medicijnvragenlijst en
een vragenlijst over de kwaliteit van leven worden afgenomen. Ook wordt de
proefpersoon gevraagd geen alcohol te consumeren en een low-fat diet van niet
meer dan 20 gram vet per dag te volgen gedurende de studie.
Risico: Mogelijke bijwerkingen van het studiemiddel en de onderzoeksprocedures.
Publiek
Gazelle Court 2855
Carlsbad CA 92010
US
Wetenschappelijk
Gazelle Court 2855
Carlsbad CA 92010
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Moet schriftelijk geïnformeerde toestemming (ondertekend en gedateerd)
hebben gegeven en alle andere toestemmingen die verplicht zijn volgens de
plaatselijk geldende wetten, en moet in staat zijn zich aan alle vereisten van
het onderzoek te houden
2. Moet ten tijde van de geïnformeerde toestemming >= 18 jaar zijn
3. Diagnose van familiair chylomicronemiesyndroom (type 1 hyperlipoproteïnemie)
via documentatie van bevestigd homozygoot, compound heterozygoot of dubbel
heterozygoot voor 'loss-of-function' mutaties in genen die type 1 veroorzaken
(zoals LPL, GPIHBP1, APOA5, APOC2, GPD1 of LMF1)
4. Nuchter TG >= 880 mg/dl (10 mmol/l) bij de screening. Als nuchter TG < 880
mg/dl is, mogen er tot 2 extra testen worden gedaan waarbij één test genoeg is
om te kwalificeren
5. Voorgeschiedenis van pancreatitis (gedefinieerd als een geregistreerde
diagnosestelling van acute pancreatitis of ziekenhuisopname of spoedeisende
hulp [SEH] bezoek voor hevige buikpijn passend bij acute pancreatitis en
waarvoor geen alternatieve diagnose is gesteld) in de 10 jaar voorafgaand aan
screening. Proefpersonen zonder een geregistreerde voorgeschiedenis in de 10
jaar voorafgaand aan screening zijn ook geschikt, maar hun inclusie wordt
afgetopt op 35% (d.w.z. <= 21 van de 60 geplande proefpersonen)
6. Bereid om een dieet te volgen met <= 20 gram vet per dag gedurende het
onderzoek
7. Bereid om alle door de Patiënt Gerapporteerde Resultaten in de loop van het
onderzoek af te ronden, zoals beschreven in paragraaf 6.2.5.
8. Aan het volgende voldoen:
a. Vrouwen: mogen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven en moeten ofwel:
i. chirurgisch gesteriliseerd zijn (bijv. tubaligatie, hysterectomie,
bilaterale salpingectomie of bilaterale oöforectomie)
ii. postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe bij
vrouwen > 55 jaar of, bij vrouwen <= 55 jaar oud, 12 maanden spontane amenorroe
zonder andere medische oorzaak en FSH-waarden in het postmenopauzale bereik van
het betreffende laboratorium)
iii. zich onthouden van seksuele relaties* ofwel
iv. in het geval van proefpersonen die seksuele relaties hebben waarbij een
kind kan worden verwekt, instemmen met het gebruik van een zeer effectieve
anticonceptiemethode vanaf het moment van ondertekening van het
toestemmingsformulier tot ten minste 17 weken na de laatste dosis
onderzoeksmiddel (ISIS 678354 of placebo)
b. Mannen: Operatief steriel, zich onthouden van seksuele relaties*, of in het
geval van proefpersonen die seksuele relaties hebben waarbij een kind kan
worden verwekt, instemmen met het gebruik van een zeer effectieve
anticonceptiemethode vanaf het moment van ondertekening van het
toestemmingsformulier tot ten minste 17 weken na de laatste dosis
onderzoeksmiddel (ISIS 678354 of placebo)
* Onthouding is alleen aanvaardbaar als volledige onthouding, d.w.z. indien in
overeenstemming met de gewenste en gebruikelijke leefwijze van de patiënt.
Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of
post-ovulatiemethoden), verklaring van onthouding voor de duur van het
onderzoek en terugtrekken zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
9. Atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine) zijn toegestaan
indien voorafgaand aan screening al minimaal 3 maanden op een stabiele dosis en
regime naar verwachting constant tot het einde van deelname aan dit onderzoek
10. De volgende gelijktijdige geneesmiddelen zijn toegestaan indien voorafgaand
aan screening al minimaal 4 weken op een stabiele dosis en regime naar
verwachting constant tot het einde van deelname aan dit onderzoek (incidenteel
of onregelmatig gebruik van zelfzorgmiddelen (OTC) is toegestaan na goedkeuring
door de onderzoeker):
a. Statinen, omega 3-vetzuren (medisch voorschrift en zelfzorgmiddelen),
fibraten of andere lipidenverlagende medicatie. Proefpersonen die OTC omega
3-vetzuren gebruiken, moeten proberen om hetzelfde merk te blijven gebruiken
tot het einde van het onderzoek
b. Antidiabetica
c. Bloeddrukverlagende geneesmiddelen
d. Orale antistollingsmiddelen (zoals warfarine, dabigatran, rivaroxaban en
apixaban) in combinatie met reguliere medische controle
e. Tamoxifen, oestrogenen of progestinen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Klinisch significante afwijkingen in de anamnese (zoals eerder acuut
coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, ingrijpende
operatie binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening) of bij lichamelijk
onderzoek
2. Actieve pancreatitis binnen 4 weken voorafgaand aan screening
3. Screeningslaboratoriumwaarden als volgt, of andere klinisch significante
afwijkingen in screeningslaboratoriumwaarden die een proefpersoon ongeschikt
zouden maken voor inclusie in het onderzoek:
a. Aantal bloedplaatjes < 100K/mm3 bij screening of kwalificatie. Als het
aantal bloedplaatjes < 100K/mm3 is, kunnen er tot 2 extra tests worden
uitgevoerd om te kwalificeren bij zowel de screening als de kwalificatie.
b. Alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) > 3,0 x
bovengrens van de normaalwaarde (ULN).
c. Totaal bilirubine > ULN tenzij als gevolg van syndroom van Gilbert
d. Geschatte GFR< 45 ml/min/1,73 m2 [bepaald met behulp van de CKD-EPI-formule
voor creatinineklaring; (Levey et al. 2009)]
e. Verhouding eiwit-creatinine in de urine (UPCR) >= 500 mg/g of verhouding
albumine-creatinine in de urine (UACR) >= 300 mg/g
4. Niet onder controle gebrachte arteriële hypertensie (bloeddruk [BP] >
160/100 mmHg)
5. Voorgeschiedenis van hemorragische diathese of coagulopathie of klinisch
significante afwijking in de stollingsparameters bij screening
6. Actieve infectie waarvoor systemische antivirale of antimicrobiële
behandeling nodig is die niet voltooid is voor onderzoeksdag 1 of actieve
Covid-19 infectie met of zonder behandeling die niet op onderzoeksdag 1 niet
zal zijn verdwenen.
7. Actieve infectie van humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis C of
hepatitis B gediagnosticeerd aan de hand van initiële serologische testen en
bevestigd met RNA-onderzoek, of eerdere behandeling voor hepatitis C.
Proefpersonen bij screening die positief testen via serologie maar negatief via
RNA mogen toegelaten worden in samenspraak met de medisch toezichthouder van de
opdrachtgever
8. Maligniteit minder dan 5 jaar geleden, met uitzondering van basaal- of
plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals
die met succes behandeld is. Proefpersonen met een geschiedenis van andere
maligniteiten die met curatieve bedoeling zijn behandeld en die niet zijn
teruggekeerd binnen 5 jaar komen wellicht ook in aanmerking indien goedgekeurd
door de medisch toezichthouder van de opdrachtgever
9. Bloeddonatie van 50 tot 499 ml binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening
of van > 499 ml binnen 60 dagen voorafgaand aan de screening
10. Behandeling met een ander experimenteel geneesmiddel (geen
oligonucleotide), biologisch middel of hulpmiddel binnen 1 maand voorafgaand
aan de screening, of minder dan 5 halfwaardetijden van het experimentele
geneesmiddel, al naargelang wat de langste periode is
11. Eerdere behandeling met een oligonucleotide (inclusief small interfering
ribonucleic acid [siRNA]) binnen 4 maanden voor de screening, of 5
halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is. Deze exclusie is niet van
toepassing op vaccins. .
12. Beperkingen gelijktijdige medicatie/procedure:
a. Systemische corticosteroïden of anabole steroïden in de 6 weken voorafgaand
aan screening en tijdens het onderzoek tenzij goedgekeurd door de medisch
toezichthouder van de opdrachtgever
b. Plasma-aferese in de 4 weken voorafgaand aan screening of gepland tijdens
het onderzoek
13. Niet bereid zijn zich te houden aan de onderzoeksprocedures, inclusief de
follow-upprocedures, zoals die in dit protocol beschreven zijn, of niet bereid
zijn tot volledige medewerking met de onderzoeker
14. Hebben van een andere aandoening die, volgens de onderzoeker, de
proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname, of die zou kunnen verhinderen dat
de proefpersoon deelneemt aan het onderzoek of het onderzoek voltooit
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-002536-67-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04568434 |
| CCMO | NL75086.000.20 |