FIREFLY-1: Een open-label fase 2-onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van de orale Pan-RAF-remmer DAY101 bij pediatrische patiënten met RAF-gewijzigd, recidiverend of progressief laaggradig glioom en gevorderde vaste tumoren

1. Patiënten moeten tussen de 6 maanden en 25 jaar oud zijn, met:
a) Arm 1 (laaggradig glioom): een recidiverend of progressief laaggradig glioom
met een
gedocumenteerde bekende activerende BRAF-wijziging, zoals geïdentificeerd door
middel van moleculaire testen zoals routinematig uitgevoerd bij CLIA of andere
vergelijkbare gecertificeerde laboratoria
b) Arm 2 (laaggradig glioomverlenging): een recidiverend of progressief
laaggradig
glioom met een gedocumenteerde bekende of verwachte activerende BRAF-mutatie of
RAF-fusie, zoals geïdentificeerd door middel van moleculaire testen zoals
routinematig uitgevoerd op
CLIA-gecertificeerde of andere vergelijkbare gecertificeerde laboratoria
c) Arm 3 (gevorderde solide tumor): lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide
tumor met
een gedocumenteerde RAF-fusie waarvan bekend is of waarvan wordt verwacht dat
deze de RAF-fusie activeert, zoals geïdentificeerd door middel van moleculaire
testen zoals routinematig uitgevoerd in CLIA-gecertificeerde of andere
vergelijkbare gecertificeerde laboratoria, die is teruggevallen of gevorderd is
of niet reageerde op beschikbare therapieën en waarvoor geen standaard of
beschikbare systemische curatieve therapie bestaat
2. Patiënten moeten histopathologische verificatie van maligniteit hebben bij
beide oorspronkelijke diagnoses
of terugval.
3. Patiënten moeten ten minste één lijn eerdere systemische therapie hebben
gekregen en:
gedocumenteerd bewijs van radiografische progressie.
4. Patiënten moeten een evalueerbare en/of meetbare ziekte hebben (er moet
beeldvorming plaatsvinden)
binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling) zoals hieronder gespecificeerd:
a) Arm 1 (laaggradig glioom): moet ten minste één meetbare laesie hebben zoals
gedefinieerd
volgens RANO-criteria (T1-gewogen laesie die reproduceerbaar kan worden gemeten
in at
minimaal 2 afmetingen van minimaal 10 mm, zichtbaar op 2 of meer axiale
schijven die bij voorkeur maximaal 5 mm uit elkaar liggen met een sprong van 0
mm)
b) Arm 2 (Low-Grade Glioma Extension): Moet evalueerbaar zijn (ofwel:
unidimensionaal meetbare laesies, massa's met niet duidelijk gedefinieerde
marges, of laesies met maximale loodrechte diameters van minder dan 10 mm)
en/of meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RANO-criteria
c) Arm 3 (Advanced Solid Tumor): Moet ten minste één meetbare laesie hebben
zoals:
gedefinieerd door RECIST v1.1 (>= 10 mm door CT/MRI-scan [plakdikte <= 5 mm],
>= 20 mm door thoraxfoto, of >= 10 mm met remklauwen door klinisch onderzoek, of
pathologische lymfeklieren met een korte as van >= 15 mm door CT-scan/MRI)
5. Bestraling van de meetbare laesie(s) moet ten minste zes maanden eerder zijn
voltooid
aan de administratie van DAY101. Patiënten die radiografische progressie hebben
gedocumenteerd op minder dan zes maanden na radiotherapie in een of meer
meetbare laesies komen in aanmerking.
6. Patiënten moeten Karnofsky (van 16 jaar en ouder) of Lansky (jonger dan)
hebben
16 jaar) prestatiescore van minimaal 50. Patiënten die door verlamming niet
kunnen lopen, maar wel in een rolstoel kunnen zitten, worden voor de
beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.
7. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van
alle eerdere antikanker
chemotherapie en hebben de volgende wash-out perioden ondergaan, voor zover van
toepassing:
a) Myelosuppressieve chemotherapie: er moeten ten minste 21 dagen zijn
verstreken na de laatste
dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitrosoureum).
b) Bestralingstherapie (XRT): er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken na
de laatste dosis
fractie van XRT.
c) Stamceltransplantatie of adoptieve celtherapie: er moeten minimaal 100 dagen
zijn verstreken
na celinfusie.
d) Onderzoeksmiddel of enige andere antikankertherapie die hierboven niet is
gedefinieerd: ten minste
vier weken voor de geplande start van DAY101, of vijf halfwaardetijden,
afhankelijk van wat korter is.
8. Chronische toxiciteiten van eerdere antikankertherapie moeten stabiel zijn
en op Common
Terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE) versie 5.0 Graad <= 2.
a) Lopende retinopathie moet <= graad 1 zijn.
Patiënten moeten volledig hersteld zijn van een eerdere operatie.
10. Er moet een archiefmonster van tumorweefsel beschikbaar zijn. Als een
archiefmonster van tumorweefsel is:
niet beschikbaar is, moet bij baseline een nieuwe biopsie worden uitgevoerd.
Voor patiënten die zich inschrijven voor Arm 2 (Low-Grade Glioma Extension) die
geen archieftumorweefsel hebben, kan inschrijving per geval worden overwogen na
overleg tussen de onderzoeker en de Day One Medical Monitor.
11. Patiënten moeten een adequate hematologische functie hebben, zoals
gedefinieerd door:
a) Absoluut aantal neutrofielen >= 1000/mm3
b) Aantal bloedplaatjes >= 75,0 ** 109/L (transfusies toegestaan **volgens
institutionele richtlijnen;
laatste transfusie > 2 weken voor C1D1)
c) Hemoglobine >= 10,0 g/dL (transfusies toegestaan **volgens institutionele
richtlijnen; laatste
transfusie > 4 weken voor C1D1)
d) Hematopoëtische groeifactoren: ten minste 14 dagen na de laatste dosis van
een langwerkende
groeifactor (bijv. Neulasta®) of zeven dagen voor kortwerkende groeifactor.
12. Patiënten moeten een adequate lever- en nierfunctie hebben, gedefinieerd
door het volgende:
a) Totaal bilirubine <= 1,5 ** bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
(patiënten met
gedocumenteerde ziekte van Gilbert kan worden ingeschreven met goedkeuring van
de sponsor en totaal
bilirubine <= 2,0 ** ULN)
b) Serum glutamine-pyruvaattransaminase (SGPT)/alanine-aminotransferase (ALT)
<= 2,5 ** ULN
c) Serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/aspartaattransaminase
(AST)
<= 2,5 ** ULN
d) Serumcreatinine binnen normale limieten, of geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid
>= 60 ml/min/1,73 m2 gebaseerd op lokale institutionele praktijk voor bepaling
13. Schildklierfunctietests moeten consistent zijn met een stabiele
schildklierfunctie. Patiënten op stal
dosis schildkliervervangende therapie gedurende minimaal drie weken voor
aanvang van DAY101 komen in aanmerking.
14. Patiënten moeten een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van >= 50% hebben,
zoals gemeten door
echocardiogram (ECHO) of multiple-gated acquisitie (MUGA) scan, of fractionele
verkorting (FS) >= 25% (Tissot et al., 2018) zoals gemeten door ECHO, binnen 28
dagen vóór de eerste dosis van DAY101. Als het in de instelling gebruikelijk is
om het LVEF-resultaat als een bereik van waarden te leveren, wordt de bovenste
waarde van het bereik gebruikt om het resultaat te bepalen.
15. Patiënten die steroïden krijgen voor tumorgerelateerde symptomen, moeten
een stabiele dosis krijgen (bijv.
geen initiële/oplaaddosis, geen verhoging of verlaging) gedurende 14 dagen
voorafgaand aan C1D1.
16. Patients must be able to comply with treatment, laboratory monitoring, and
required
clinic visits for the duration of study participation.
17. Male and female patients with reproductive potential must be willing to use
a highly
effective birth control method for the duration of treatment and for 180 days
following the last dose of study drug. Highly effective birth control methods
are described in Appendix K.
18. Patients must have ability to swallow tablets or liquid or be willing to
comply with
administration of a nasal or gastric tube for gastric access.
19. Parent/guardian of child or adolescent patient must have the ability to
understand, agree
to, and sign the study ICF and applicable pediatric assent form before
initiation of any protocol-related procedures; patient must have the ability to
give assent, as applicable, at the time of parental/guardian consent.

1. De tumor van de patiënt heeft een aanvullende waarvan eerder bekend is of
waarvan wordt verwacht dat deze wordt geactiveerd
moleculaire wijziging(en) (bijv. histonmutatie, IDH1/2-mutaties, FGFR-mutaties
of fusies, MYBL-wijzigingen, NF-1 somatische of kiembaanmutaties).
2. Patiënt heeft symptomen van klinische progressie zonder radiografisch
terugkerende of
radiografisch progressieve ziekte.
3. Patient has known or suspected diagnosis of neurofibromatosis type 1 (NF-1)
via genetic
testing or current diagnostic criteria.
4. Patient has history of any major disease, other than the primary malignancy
under study,
that might interfere with safe protocol participation.
5. Patient has a history or current evidence of central serous retinopathy
(CSR), retinal vein
occlusion (RVO), or ophthalmopathy present at baseline that would be considered
a risk factor for CSR or RVO. Ophthalmological findings secondary to
long-standing optic pathway glioma (such as visual loss, optic nerve pallor, or
strabismus) will NOT be considered significant abnormalities for the purposes
of this study.
6. Patient has major surgery within 14 days (two weeks) prior to C1D1 (does not
include
central venous access, cyst fenestration or cyst drainage, or
ventriculoperitoneal shunt placement or revision).
7. Patient has clinically significant active cardiovascular disease, or history
of myocardial
infarction, or deep vein thrombosis/pulmonary embolism within six months prior
to C1D1, ongoing cardiomyopathy, or current prolonged QT interval corrected for
heart rate by Fridericia*s formula (QTcF) interval > 470 milliseconds based on
triplicate electrocardiogram (ECG) average.
8. Patient is currently enrolled in any other investigational treatment study.
Participation in
a concurrent observational or bio-sampling study is allowed.
9. Patient has active systemic bacterial, viral, or fungal infection.
10. Patient has nausea and vomiting >= National Cancer Institute (NCI) Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grade 2, malabsorption
requiring supplementation, or significant bowel or stomach resection that would
preclude adequate absorption of DAY101.
11. Patient is neurologically unstable despite adequate treatment (e.g.,
uncontrolled seizures). 12. Patient is currently being treated with a strong
CYP2C8 inhibitor or inducer other than
those allowed per Section 5.3.2. Medications that are substrates of CYP2C8 are
allowed
but should be used with caution.
13. Patient is pregnant or lactating.
14. Patient has a history of any drug reaction with eosinophilia and systemic
symptoms
(DRESS) syndrome or Stevens Johnsons syndrome (SJS), or hypersensitivity to the
investigational medicinal product or to any drug with similar chemical
structure or to any other excipient present in the pharmaceutical form of the
investigational medicinal product.
15. There are other unspecified reasons that, in the opinion of the
investigator, make the
patient unsuitable for enrollment.