Het bestuderen van de veiligheid en verdraagzaamheid van Trimetazidine bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS): De MetFlex studie.;Een onderzoeker-geïnitieerd en opgezette, multicenter, internationale, open-label, fase 2a studie om de veiligheid en tolerantie van trimetazidine te bepalen voor de behandeling van mensen met amyotrofische laterale sclerose/motor neuron ziekte (ALS/MND)

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) valt onder de groep motor neuron ziekten
(MND). 10% van de diagnoses ALS is geclassificeerd als de 'familiaire' variant
en 90% als de 'sporadische' variant. ALS is een ernstige aandoening waarvoor
momenteel geen behandeling bestaat. ALS veroorzaakt progressieve spierzwakte en
heet een gemiddelde overlevingsduur van 3 tot 5 jaar, waarbij er grote
spreiding te zien is. Tevens is het klinisch beeld heel heterogeen. De
prevalentie van ALS in Nederland is 1600 personen per jaar. Een beter begrip
van de ziekte, zowel in het verloop als in de onderliggende pathologie, is van
groot belang om nieuwe therapieën te ontwikkelen.
Op dit moment is Riluzole het enige medicijn wat enig effect heeft laten zien
op het ziektebeloop. Echter, dit effect is klein.

Onderliggende pathologie bij ALS zou gevonden kunnen worden in een fout in de
energiehuishouding. In diermodellen van ALS zijn meerdere metabolische
veranderingen geassocieerd met het ziekteverloop, waaronder een verlaagde
vetmassa, gestoorde glycogeen- en vetopslag en veranderingen in de lipiden
metabolisme. Uit eerdere studies is gebleken dat een verhoogd rustmetabolisme
is geassocieerd met een slechtere prognose in patiënten met ALS.
Het behouden van een optimale energie huishouding en de lichaamssamenstelling
is afhankelijk van de balans tussen de energie intake en het rustmetabolisme.
In gezonde mensen is er een balans tussen de voedingsinname en het
rustmetabolisme, maar ook tussen met het metabolisme tijdens lichamelijk
activiteit. Indien meer energie nodig is, worden de energie reserves van het
lichaam aangesproken.
Bij ALS is gebleken dat er een disbalans optreedt in het evenwicht tussen
energie inname en energie verbruik. Dit kwam in de jaren '80 voor het eerst aan
het licht, waarbij er een toename te zien is van het aantal wetenschappelijke
onderzoeken naar dit onderwerp. Al deze studies laten zien dat een deel van de
patiënten met ALS een hypermetabole status hebben, waardoor er meer
energieverbruik is dan energie inname, terwijl dit eerder wel in balans was.
Echter, ALS gaat gepaard met spieratrofie, waar veel bestaande formules ten
aanzien van het metabolisme geen rekening mee houden. In 2017 hebben wij laten
zien dat het rustmetabolisme bij patiënten met ALS voornamelijk afhankelijk is
van de vetvrije massa. Hierdoor is de prevalentie van de hypermetabole status
in patiënten met ALS overschat.
In 2018 werd voor het eerst een case-control studie gepubliceerd waarbij het
veranderde rustmetabolisme wordt gecorrigeerd voor de vetvrije massa. Dit is de
enige studie die in overweging neemt dat de spiermassa een factor kan zijn in
het ontstaan van een hypermetabole status. Deze studie liet zien dat een
hypermetabolisme (metabole index (MI) van >120%, waarbij MI het gemeten
rustmetabolisme is als percentage van het voorspelde rustmetabolisme) vaker
voorkomt bij mensen met ALS dan bij leeftijd en geslacht gematchte controle
personen. Daarnaast liet deze studie zien dat de ALS patiënten met een
hypermetabolisme een sneller progressief beloop hebben van de ziekte dan de ALS
patiënten die normometabool zijn en ook een verhoogd risico hebben om eerder te
overlijden. Tevens waren metabole eiwitten verhoogd die een cruciale rol spelen
bij het controleren van de energie balans.
Al deze data/gegevens geven aan dat het hypermetabolisme een belangrijke factor
is bij patiënten met ALS. Om die reden is het een potentiële therapeutische
target in patiënten met ALS met als hypothese dat het het ziektebeloop
vertraagt en de prognose van deze patiëntengroep verbetert. Deze studie zal
eerst kijken naar de veiligheid van het gebruik van het medicijn trimetazidine
en het effect van dit middel op bepaalde oxidatieve stress-eiwitten (IL-6, MDA
en 8-OHdG). Tevens wordt gekeken naar het effect van trimetazidine op het
metabolisme om een potentiële fase 3 studie te kunnen onderbouwen.

Bepalen van:
- veiligheid en tolerantie van trimetazidine bij patiënten met amyotrofische
laterale sclerose (ALS)
- de verandering van de oxidatieve stress eiwitten in patiënten met ALS nadat
ze gestart zijn met trimetazidine.
- de verandering van het rustmetabolisme in patiënten met ALS nadat ze gestart
zijn met trimetazidine
- de farmacodynamische eigenschappen van trimetazidine op de oxidatieve stress
eiwitten in patiënten met ALS.
- de associaties tussen het effect van trimetazidine op de oxidatieve stress
eiwitten en de hypermetabole status in patiënten met ALS.
- de associaties tussen het effect van trimetazidine op de oxidatieve stress
eiwitten in relatie tot klinische gegevens die ziekteprogressie meten (bijv.
ALSFRS-R en SVC) in patiënten met ALS.

Deze studie zal meer inzicht geven in de pathofysiologie van ALS en de rol
hierbij van een hypermetabole status. Tevens zal het een (vroegtijdig)
resultaat laten zien van trimetazidine op het metabolisme. Dit kan dan
vervolgens gebruikt worden om een fase 3 studie te onderbouwen en te starten om
verder onderzoek te doen naar de prognose/ziekte progressie van patiënten met
ALS en het effect van trimetazidine hierop.

Dit onderzoek is een single-arm, fase 2a open-label studie. In totaal worden 20
patiënten met ALS geïncludeerd over twee verschillende ziekenhuizen: Royal
Brisbane & Women's Hospital (Brisbane, Australië) en in het Universitair
Medisch Centrum te Utrecht (Nederland). Beide centra zullen ieder 18 deelnemers
includeren. Alle deelnemers zullen trimetazidine 35 mg (mga) krijgen. Dit
medicijn is in tablet vorm en zal twee keer per dag ingenomen moeten worden. Er
is geen randomisatie en er wordt niet geblindeerd.
Voor elke deelnemer duurt de studie ca. 20 weken (140 dagen). Dit bestaat uit:
- Een 4-weken (28 dagen) durende screeningsperiode, waarbij de oxidatieve
stress eiwitten worden afgenomen, gescreend worden op verscheidene chronische
aandoeningen (HIV, hepatitis B en C) en waarbij gekeken wordt of er sprake is
van een verhoogde metabole index (gedefinieerd als >=110%).
- Hierna start een periode van 12 weken (84 dagen) waarbij de deelnemer het
studiemedicijn (trimetazidine) zal gebruiken. Deelnemers komen iedere 6 weken
naar het studieteam toe. Gedurende deze bezoeken aan het studieteam zal er
bloed worden afgenomen, de ALSFRS-R vragenlijst, een longfunctietest (SVC) en
zal het rustmetabolisme opnieuw gemeten worden. Bij de weken 3 en 9 is er
telefonisch contact om informatie te verzamelen ten aanzien van adverse events,
de ALSFRS-R score zal worden bepaald. Tevens wordt dan besproken hoe het
medicijn verdragen wordt en of er andere medicijnen gestart/gestopt zijn.
- Hierna start een 4 weken (28 dagen) durende 'wash-out' periode. Deze periode
wordt afgesloten met een bezoek aan het studieteam of opnieuw data te
verzamelen ten aanzien van: status rustmetabolisme, AE's, SAE's, ALSFRS-R
score, longfunctie (SVC), bloedafname. Ook nu wordt besproken hoe de huidige
medische situatie is, of er veranderingen zijn opgetreden en of er andere
medicijnen zijn gestart/gestopt.

Trimetazidine is een middel met anti-ischemische werking en wordt gegeven aan patiënten met coronair lijden, als angina pectoris. Trimetazidine heeft niet laten zien dat het effect uitoefent op de flow door de coronair arteriën, op de hartcontractie, op de bloeddruk en op het hartritme. Verder oefent het ook geen vasodilaterende eigenschappen en ook geen negatieve effecten op de contractiekracht van het hart in zowel rust als bij inspanning. Trimetazidine is beschikbaar in tabletten van 20 mg (directe afgifte) en in tabletten van 35mg (mga, gereguleerde afgifte). De 20mg tabletten worden geacht drie keer per dag in te nemen en de 35 mg tabletten twee keer per dag. Trimetazidine mga tabletten worden snel geabsorbeerd vanuit het darmkanaal. Voorgaand onderzoek heeft laten zien dat trimetazidine veilig is en een goede tolerantie heeft over de lange termijn bij patiënten met chronisch hartfalen. Van belang voor dit onderzoek is dat trimetazidine ook heeft laten zien dat het het rustmetabolisme verlaagt in patiënten met chronisch hartfalen. Daarnaast werd er een daling gezien van oxidatieve stress eiwitten/markers die vrijkwamen bij de afbraak van bepaalde lipiden (melondialdehyde (MDA) en 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG). Ook werd er een daling gezien van de pro-inflammatoire cytokinen/adipokinen (IL-6). Deze oxidatieve stress eiwitten en pro-inflammatoire eiwitten zijn juist verhoogd aanwezig in patiënten met ALS en geven mogelijk een slechtere prognose. Trimetazidine kan op die reden een positief effect hebben op de ziekte progressie van patiënten met ALS.

Deelnemers worden gevraagd 5 keer in 20 weken naar het UMC Utrecht te komen
voor hun veiligheid en voor onderzoek naar trimetazidine. Elk bezoek zal in de
ochtend zijn, nadat de deelnemers vanaf de voorgaande avond om 22 uur nuchter
is gebleven. Bij aankomst zal het rustmetabolisme en de lichaamssamenstelling
gemeten worden. Dit gebeurt met non-invasieve meetmethode, respectievelijk: de
calorimetrie en de BodPod meting. Bloed wordt afgenomen via een vene in de
linker- of rechterarm. De risico's hiervan zijn minimaal.

Alle deelnemers krijgen trimetazidine 35 mg (mga, met gereguleerde afgifte)
tweemaal per dag 1 tablet. Trimetazidine is door de European Medicines Agencay
(EMA) goedgekeurd met angina pectoris als indicatie. Het zal nu de eerste keer
onderzocht worden hoe het middel verdragen wordt door patiënten met ALS. Het
farmacologisch werkingsmechanisme en de bijwerkingen zijn bekend in mensen. Het
merendeel van de bijwerkingen is mild en de deelnemers zullen hier instructies
over ontvangen. Aangezien ALS een fatale, ongeneeslijke ziekte is, weegt het
risico op tegen de voordelen. Dit, aangezien trimetazidine het rustmetabolisme
kan verlagen en derhalve mogelijk de prognose van hypermetabole patiënten met
ALS kan verbeteren.