Een langetermijn, open-label opvolgingsonderzoek van tofacitinib voor de behandeling van juveniele idiopathische artritis (JIA)

De geschiktheid van proefpersonen moet worden beoordeeld en gedocumenteerd door
een onderzoeksarts voordat proefpersonen in het onderzoek worden opgenomen.
Alle proefpersonen moeten voldoen aan inclusiecriteria 1-11 om in aanmerking te
komen voor inschrijving in het onderzoek: 1) Pediatrische proefpersonen met JIA
in de leeftijd van 2 tot jonger dan 18 jaar die voldeden aan de criteria voor
deelname aan het kwalificatie-/indexonderzoek en die naar het oordeel van de
onderzoeksarts voldoende bewijs hebben van JIA-ziekteactiviteit om het gebruik
van tofacitinib als DMARD te rechtvaardigen. Proefpersonen die 18 jaar worden
tijdens deelname aan het kwalificatie-/indexonderzoek of daarna komen in
aanmerking voor deelname aan dit onderzoek. 2) De proefpersoon zette alle
niet-toegestane gelijktijdige medicatie op het vereiste moment voorafgaand aan
de eerste dosis onderzoeksmiddel stop, zoals gedefinieerd in bijlage 1, en
neemt alleen gelijktijdige medicatie in doses en frequenties die volgens het
protocol zijn toegestaan. 3) Vruchtbare mannelijke proefpersonen en vruchtbare
vrouwelijke proefpersonen die, naar het oordeel van de onderzoeksarts, seksueel
actief zijn en risico lopen op zwangerschap met hun partner(s) moeten een zeer
effectieve anticonceptiemethode gebruiken, zoals beschreven in dit protocol,
gedurende het hele onderzoek en ten minste 28 dagen na de laatste dosis
onderzoeksmiddel. 4) Proefpersonen moeten eerder hun deelname aan een
kwalificerend onderzoek naar tofacitinib voor de behandeling van JIA hebben
voltooid. Proefpersonen die eerder met de behandeling moesten stoppen in een
kwalificerend onderzoek om andere redenen dan tofacitinib-gerelateerde ernstige
bijwerkingen, kunnen eventueel in aanmerking komen. 5) Voor proefpersonen die
met methotrexaat (MTX) worden behandeld, kan MTX oraal of parenteraal worden
toegediend in doses die niet hoger zijn dan 25 mg/week of 20 mg/m2/week,
afhankelijk van wat het laagst is. Proefpersonen die methotrexaat gebruiken,
moeten foliumzuur of folinezuur nemen in overeenstemming met de lokale normen.
6) Bij proefpersonen die een oraal glucocorticoïd krijgen, kunnen
glucocorticoïden worden toegediend in een maximale dosis van 0,20 mg/kg/dag of
10 mg/dag, prednison of equivalent, afhankelijk van wat het laagst is. 7) Voor
proefpersonen die behandeld worden met leflunomide, kan leflunomide toegediend
worden volgens het volgende doseringsschema: 10 mg om de dag voor proefpersonen
die minder dan 20 kg wegen; 10 mg om de dag voor proefpersonen die tussen 20 en
40 kg wegen; 20 mg om de dag voor proefpersonen die meer dan 40 kg wegen; of
volgens lokale normen. 8) Voor proefpersonen die worden behandeld met
sulfasalazine, chloroquine of hydroxychloroquine, kunnen deze geneesmiddelen
worden toegediend volgens de lokale normen. 9) Bewijs van een persoonlijk
ondertekend en gedateerd toestemmingsdocument met instemming zoals van
toepassing, waarin is aangegeven dat de proefpersoon (of een wettelijk
aanvaarde vertegenwoordiger/ouder(s)) geïnformeerd is over alle relevante
aspecten van het onderzoek. 10) Proefpersonen die bereid en in staat zijn om
geplande bezoeken, de behandelingsplanning, laboratoriumonderzoeken en andere
onderzoeksprocedures na te leven. 11) Proefpersonen voor wie, naar het oordeel
van de onderzoeksarts, behandeling met tofacitinib klinisch geschikt wordt
geacht, terwijl ook rekening wordt gehouden met momenteel beschikbare
behandelingen en eerdere respons op deze behandelingen. Proefpersonen die zich
inschrijven buiten het venster van 14 dagen van het EOS-bezoek van hun
kwalificatie-/indexonderzoek moeten ook voldoen aan inclusiecriterium 12 om in
aanmerking te komen voor inschrijving in het onderzoek: 12) Geen bewijs van
actieve tuberculose (tbc) of onvoldoende behandelde tuberculose (tbc)-infectie
(actief of latent) zoals aangetoond door elk van de volgende: a) een negatieve
QuantiFERON-TB Gold In-Tube test4 uitgevoerd binnen de 3 maanden voorafgaand
aan de screening. Een negatieve gezuiverde proteïnederivaattest (PPD) met een
resultaat van <5 mm induratie kan alleen worden vervangen door de
QuantiFERON-TB Gold In-Tube test als het centraal laboratorium de test niet kan
uitvoeren of de resultaten niet positief of negatief kan bepalen, en de
medische monitor van Pfizer goedkeuring verleent. Dit wordt per geval
beoordeeld. b) Een röntgenfoto van de borstkas zonder veranderingen die wijzen
op actieve tuberculose (tbc)-infectie binnen 3 maanden voorafgaand aan de
screening wordt aanbevolen en moet worden uitgevoerd volgens de lokale
zorgstandaard of landspecifieke richtlijnen. c) Geen voorgeschiedenis van
onbehandelde of onvoldoende behandelde latente of actieve tbc-infectie. Als een
proefpersoon eerder een toereikende behandelingslijn voor latente (9 maanden
isoniazide in een omgeving met <5% primaire meervoudig geneesmiddelresistente
tbc-infectie of een acceptabel alternatief regime) of actieve (acceptabel
meervoudig geneesmiddelregime) tbc-infectie ontving, dan dient er geen PPD-test
of QuantiFERON-Gold* test te worden verkregen. Er moet een röntgenfoto van de
borstkas worden gemaakt als dit niet binnen 3 maanden voorafgaand aan de
screening is gedaan. Om in aanmerking te komen voor het onderzoek, moet de
röntgenfoto van de borstkas negatief zijn voor actieve tuberculose-infectie.
Een proefpersoon die op dit moment wordt behandeld voor latente tbc-infectie
kan alleen worden ingeschreven na bevestiging van huidige voorvalratio's van
meervoudig geneesmiddelresistente tbc-infectie (<5%), documentatie van een
toereikend behandelingsregime en voorafgaande goedkeuring door de sponsor.

Proefpersonen met aanwezigheid van een of meer van de volgende, zullen niet in
het onderzoek worden opgenomen: Voor proefpersonen die zich inschrijven buiten
het venster van 14 dagen van het EOS-bezoek van hun kwalificatie-/indexstudie
(Exclusie 1-3):
1) Bloeddyscrasie, waaronder: a. Hgb < 10 g/dl of Hct <33%. b. WBC <3,0 x
109/l. c. aantal neutrofielen <1,2 x 109/l. d. aantal bloedplaatjes <100 x
109/l. e. aantal lymfocyten < 0,75 x 109/l. 2) Geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid [GFR] < 40 ml/min/1,73 m2 berekend met behulp van Bedside
Schwartz formule (bijlage 5) bij het screeningsbezoek. 3)
Aspartaataminotransferase (AST) of alanine-aminotransferase (ALT) *1,5 keer de
bovengrens van normaal of een andere klinisch significante afwijkende
laboratoriumwaarde. Voor alle proefpersonen: 4) Aanhoudende oligoartritis en
ongedifferentieerde JIA. 5) Huidige of recente voorgeschiedenis van een
ongecontroleerde klinisch significante renale, hepatische, hematologische,
gastro-intestinale, endocriene, long-, hart- of neurologische aandoening. 6)
Voorgeschiedenis van een andere reumatische auto-immuunziekte, anders dan het
syndroom van Sjögren. 7) Voorgeschiedenis van of huidige symptomen die wijzen
op enige lymfoproliferatieve stoornis, zoals lymfoproliferatieve stoornis in
verband met epstein-barrvirus (EBV), voorgeschiedenis van lymfoom, leukemie of
tekenen en symptomen die duiden op huidige lymfatische aandoening. 8 )
Infecties: a) Chronische infecties. b) Een infectie waarvoor ziekenhuisopname
nodig is, parenterale antimicrobiële behandeling of als opportunistisch
beoordeeld door de onderzoeksarts binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste
dosis van het onderzoeksmiddel: c) Elke behandelde infectie binnen 2 weken vóór
het uitgangswaardebezoek (met uitzondering van degenen die alleen met topische
middelen zijn behandeld). d) Een proefpersoon waarvan bekend is dat hij/zij
geïnfecteerd is met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B- of
hepatitis C-virus. e) Voorgeschiedenis van geïnfecteerde gewrichtsprothese met
prothese nog in situ. 9) Voorgeschiedenis van recidiverende (meer dan één
episode) herpes zoster of een enkele episode van gedissemineerde herpes zoster
of een enkele episode van gedissemineerde (zowel orale als genitale laesies
simultaan, of wijdverspreide laesies die niet zijn besmet met alleen orale of
genitale regio's) herpes simplex. 10) Eerdere mislukte behandeling met een
andere JAK-remmer, zoals baricitinib. 11) Proefpersonen die krachtige en matige
cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers gebruiken (bijlage 6). 12) Proefpersonen
die krachtige en matige CYP3A4-inductoren nemen (bijlage 6). 13) Deelname aan
onderzoeken naar experimentele stoffen (exclusief kwalificatie-/indexonderzoek
met tofacitinib) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat
langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel. Proefpersonen
kunnen op geen enkel moment tijdens hun deelname aan dit onderzoek deelnemen
aan onderzoeken naar andere experimentele stoffen. Blootstelling aan
biologische onderzoeksmiddelen moet worden besproken met de medische monitor
van Pfizer. 14) Enige voorafgaande behandeling met niet-B-cel-specifieke,
lymfocytverminderende middelen/therapieën [bijv. alemtuzumab (Campath),
alkylerende middelen (bijv. cyclofosfamide of chlorambucil), totale lymfoïde
bestraling, enz.]. Proefpersonen die rituximab of andere selectieve
B-lymfocytverminderende middelen ontvingen (inclusief onderzoeksmiddelen) komen
in aanmerking als ze dergelijke behandeling niet hebben ontvangen in ten minste
het laatste jaar voorafgaand aan de uitgangswaarde voor het onderzoek en
normale CD19/20+-waarden laten zien in FACS-analyse. 15) Zwangere vrouwen of
vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten. 16) Intramusculaire of
intraveneuze corticosteroïden in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksmiddel (orale corticosteroïden zijn toegestaan volgens het criterium
voor inclusie). 17) Proefpersonen die gevaccineerd zijn met levende of
verzwakte vaccins in de 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksmiddel. Alle deelnemers aan het onderzoek moeten up-to-date zijn met
betrekking tot de standaardzorgvaccinaties (zoals gedefinieerd door hun
nationale ministerie van volksgezondheid). (Zie Richtlijnen voor levensstijl
voor meer informatie over h


















et vermijden van huishoudelijke contacten die gevaccineerd kunnen zijn). 18)
Gebruik van verboden of vrij verkrijgbare geneesmiddelen en
voedingssupplementen binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat
langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel. 19)
Kruidensupplementen moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksmiddel worden stopgezet. 20) Proefpersonen met een eerstegraads
familielid met een erfelijke immunodeficiëntie; IgA-deficiëntie is niet
uitsluitend. 21) Een proefpersoon met een maligniteit of een voorgeschiedenis
van maligniteit, met uitzondering van voldoende behandeld of verwijderd
niet-metastatisch basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of
cervixcarcinoom in situ. 22) Recent (binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste
dosis onderzoeksmiddel) significant trauma of zware operatie. 23) Niet bereid
of niet in staat zich te houden aan de in dit protocol beschreven richtlijnen
voor levensstijl. Zie paragraaf 4.2 Exclusiecriteria van het protocol voor
aanvullende exclusiecriteria.