Het gebruik van de CoLab-score en viability PCR voor SARS-CoV-2 om COVID-19 patiënten veilig uit isolatie te halen

Nederland bevindt zich momenteel in de derde COVID-19 golf. Nog steeds
presenteren zich veel patiënten op de Spoedeisende hulp (SEH) met COVID-19
gerelateerde zorgvragen en een deel ervan wordt vervolgens in isolatie
opgenomen. Iedere pandemische piek heeft een enorme impact op de acute zorg,
waarbij de IC de grootste bottleneck is. Door het afschalen van de reguliere
zorg, komt ook de non-COVID zorg in het gedrang. Daarbij leidt de permanente
bezetting van isolatiekamers met COVID-19 patienten op o.a. de IC tot een
verdere druk op de reguliere non-COVID zorg. Dit alles brengt zowel
organisatorische, logistieke als ook financiële uitdagingen met zich mee. In
sommige regio*s in Nederland heeft de lang aanhoudende 2de golf er al toe
geleid dat de grenzen van testcapaciteit, ziekenhuismiddelen en beschikking
over zorgpersoneel bereikt werden. Met name het behandelen en verzorgen van
patiënten in isolatie gaat gepaard met fysieke en psychische belasting van het
zorgpersoneel. Een betere doorstroming van patiënten die veilig uit isolatie
kunnen zal de belasting op IC*s en verpleegafdelingen en het logistieke proces,
op en tussen IC*s onderling, maar ook tussen IC*s en verpleegafdelingen
verlichten. Hoewel grootschalige vaccinatie een deel van het
capaciteitsprobleem zal oplossen, blijft het vooralsnog nodig om patiënten
veilig uit isolatie te kunnen halen om het risico op besmetting van kwetsbare
patiëntengroepen (zoals bv. immuungecompromitteerden) en personeel te
voorkomen. Dit opheffen van isolatie dient op een veilige en verantwoorde
manier te gebeuren zonder andere patiënten en zorgpersoneel te besmetten.
Op dit moment zijn reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)
-gebaseerde technieken de gouden standaard om de aanwezigheid van het
SARS-CoV-2 aan te tonen bij COVID-verdachte patiënten. Deze vorm van
diagnostiek is gebaseerd op het detecteren van virale SARS-CoV-2-RNA in keel-
en neusuitstrijken van de patiënt. De aanwezigheid van het virus-specifieke RNA
geeft echter geen informatie of de patiënt nog infectieus is (m.a.w. gaat het
om een virus dat nog actief is of is het RNA afkomstig van reeds overwonnen
virus?) Het afgelopen jaar is veel onderzoek gedaan naar het beter begrijpen
van het verloop in de tijd van aanwezigheid van virusdeeltjes in relatie tot de
mogelijkheid van virusoverdracht, daar dit cruciaal is om de meest optimale
infectiepreventie en beheer strategie toe te passen.(1)
Het aantonen van SARS-CoV-2 RNA is echter niet hetzelfde als het aantonen van
infectieus virus. Met name het over langere tijd aantonen van lage
concentraties virusdeeltjes staat ter discussie, waarbij het de vraag is in
hoeverre er deze patiënten met positieve testuitslagen ook daadwerkelijk sprake
is van virusoverdracht. (2) Cruciaal hierbij is of er bij deze patiënten sprake
is van lage concentraties infectieuze virusdeeltjes of dat alleen restant,
niet-infectieus viraal RNA met de PCR wordt aangetoond. Een methode om hiernaar
te kijken is het toepassen van zogenaamde *viability* PCR. Deze methode heeft
zich voor bacteriele infecties reeds bewezen. (3) Middels deze methode kan het
verschil tussen vrij aanwezig DNA of RNA (niet-infectieus) gemaakt worden met
complete virusdeeltjes (infectieus). Het aantonen van complete virusdeeltjes is
een maat voor aanwezigheid van infectieus virus. (ref) Eerste
pilot-experimenten tonen aan dat deze methode ook voor SARS-CoV-2 goed werkt.
Naast het inzetten en toepassen van diagnostiek gericht op de detectie van het
virus, blijkt de diagnostiek gericht op de gastheer-response op de infectie
aanvullende belangrijke informatie te geven.(4) De combinatie van beide vormen
van diagnostiek (PCR aan de ene kant, en veranderingen in biochemische en
hematologische bloedparameters aan de andere) is wellicht de sleutel die kan
leiden tot de meest optimale en veilige vorm van infectiepreventie, en tezamen
zouden beiden kunnen bijdragen aan secundaire infectiepreventie (het veilig uit
isolatie kunnen halen van patiënten). Uit meerdere studies blijkt dat COVID-19
gepaard gaat met zowel biochemische als hematologische veranderingen in het
bloed (5-7) en geeft een weerspiegeling van de gastheer, waarbij het
biomarkerprofiel in bloed beschouwd kan worden als de gastheer-reactie.(4)
Afgelopen jaar is al veel onderzoek gedaan naar het ontwikkelen van
predictiemodellen die, onafhankelijk van de detectie van virus-specifiek RNA,
kunnen ondersteunen bij de diagnostiek van COVID-19.(8) Het blijkt dat er al
vroeg in het COVID-19 ziektebeloop hematologische veranderingen optreden en
meetbaar zijn in de immuuncompetente cellen in perifeer bloed. De mate van
verandering correleert met de ernst van de infectie.(7)

Op basis van veranderingen in gestandaardiseerde biochemische en hematologische
laboratoriumwaarden (biomarkerprofiel van de gastheer) hebben we een
predictiemodel ontwikkeld en gevalideerd; de CoLab-score.(9) Met dit model, dat
een zeer hoge negatief voorspellende waarde heeft, kan COVID-19 veilig
uitgesloten worden, onafhankelijk van virus specifieke RNA analyse.(9) De
CoLab-score wordt toegepast bij patiënten die zich op de spoedeisende hulp
(SEH) presenteren met COVID-19 gerelateerde klachten. Dit algoritme maakt,
naast de leeftijd van de patiënt, gebruik van de numerieke waarden van 10
routine-laboratoriumtesten. Voor deze testen zijn 2 buisjes bloed nodig per
meetmoment. De negatief voorspellende waarde is 99.2% in het ontwikkelcohort en
blijft gelijk in het validatiecohort.(9) Het feit dat de variabelen gemeten
worden in hoog-gestandaardiseerde setting draagt bij aan de externe validiteit.
De CoLab score is geschikt om COVID-19 uit te sluiten in het begin van de
ziekte, bij presentatie op de SEH. Onze hypothese is dat CoLab score (e.g.
biochemische en hematologische veranderingen) snel normaliseert na genezing van
COVID-19 en dus informatie geeft wanneer iemand met COVID-19 het virus
overwonnen heeft en niet meer infectieus is. De hierbij behorende vraagstelling
is:

Primaire vraagstelling:
1. Kan de inzet van een eventueel aangepaste CoLab-score diagnosticeren of
een COVID-19 patiënt de infectie overwonnen heeft en dus
negatief is geworden?

Secundaire vraagstellingen
2. Wat is het tijdsverloop van de CoLab-score in COVID-19 patiënten in isolatie
op de IC/longverpleegafdeling?
3. Na hoeveel dagen normaliseert de CoLab score bij COVID-19 patiënten op de
IC/longverpleegafdeling met COVID-19?
4. Na hoeveel dagen wordt er geen SARS-CoV-2 virus meer aangetoond met de
SARS-CoV-2 viability PCR in vergelijking tot de routine RT-
PCR?
5. Is een lage CoLab score geassocieerd met negativering van SARS-CoV-2
viability RT-PCR uitslag bij COVID-19 patiënten?
6. Is het verloop van de CoLaB score geassocieerd met het verloop van
multi-orgaan falen bij COVID-19 patienten op de IC?
7. Wat is de impact (onder meer in kosten/baten en ervaringen van stakeholders)
van implementatie van CoLab-score in de standaard praktijk?

Het betreft een multicenter cohortstudie, waarbij de CoLab score berekend wordt
aan de hand van reeds aanwezige data van circa 500 COVID-19 patiënten van
verschillende ziekenhuizen die het afgelopen jaar op de IC/longverpleegafdeling
hebben gelegen. Daarnaast zal bij circa 90 nieuwe COVID-19 patiënten tijdens
hun verblijf in isolatie op de IC/longverpleegafdeling de CoLab score dagelijks
bepaald worden tijdens hun verblijf in isolatie, en vergeleken worden met de
standaard PCR test en een recent ontwikkelde PCR test die de aanwezigheid van
infectieuze virusdeeltjes kan uitsluiten. Zo kunnen we aantonen dat een patiënt
met een genormaliseerde CoLab-score niet meer besmettelijk is en veilig uit
isolatie kan worden gehaald.

Het onderzoek zal bestaan uit 3 delen:
Deel 1: hiervoor wordt gebruik gemaakt van de data uit de Maastricht Intensive
Care Covid (MaastrICCht) cohort studie. Dit betreft een prospectief verzamelde
cohortpopulatie van patiënten die sinds maart 2020 opgenomen zijn op de IC van
het MUMC+, Maastricht, en die aan de volgende inclusiecriteria voldeden:
- respiratoire insufficientie waarvoor mechanische ventilatie noodzakelijk is
- op zijn minst 1 positieve SARS-CoV-2 RT-PCR en/of een long-CR sterk verdacht
voor COVID-19 (CORADS-score 4-5)
Deze patiënten werden vervolgd tot het primaire eindpunt bereikt werd (of
overleden op de IC, of ontslag van IC).
Gedurende hun verblijf op de IC werd dagelijks bij deze patienten de
laboratoriumparameters geprikt noodzakelijk om de CoLab-score te berekenen. Van
deze patiënten zijn ook gegevens voor het berekenen van de SOFA-score aanwezig.
Met behulp van lineair mixed modeling zal de CoLab-score gefine-tuned worden
voor deze vraagstelling. Ook zal dan de cut-off van de Colab-score bepaald
worden waarmee een COVID-19 patient veilig uit isolatie ontslagen kan worden.
Op dit moment zijn er al 250 patienten verzameld in dit cohort.
Deel 2: In dit retrospectief deel zullen de seriele laboratoriumparameters,
verzameld in Zuyderland MC, van dezelfde patientencategorie zoals beschreven in
deel 1, maar ook van de patienten in isolatie op de longverpleegafdeling,
gebruikt worden om het in deel 1 ontwikkelde predictiemodel/algoritme te
valideren met een externe dataset
Deel 3: In dit prospectief deel zullen bij nieuwe COVID-19 patienten die in
isolatie op de IC/longverpleegafdeling terecht komen dagelijks de gefinetunede
CoLab-scores bepaald worden. Daarnaast zal elke 72 uur ook materiaal
(keel/neusswab of sputum uit tube) verzameld worden ten behoeve van het
uitvoeren van een SARS-CoV-2 RT-PCR en een SARS-CoV-2 viability PCR. Met dit
deel zal onderzocht worden of de COVID-19 patiënt die op basis van de in deel 1
bepaalde cut-off van de gefinetunede CoLab-score ook daadwerkelijk niet meer
infectieus is.

De mate van belasting en risico zijn minimaal voor de patiënt. Bij de patiënt
op de IC wordt al dagelijks bloed geprikt, waarbij ook al een groot deel van de
parameters zitten die noodzakelijk zijn voor het berekenen van de CoLab-score.
Voor de patienten op de longverpleegafdeling geldt vrijwel hetzelfde. Aan het
restmateriaal kunnen de enkele parameter nog worden nabepaald die eventueel die
dag niet zijn bepaald. De PCR-testen die om de 72 uur nodig zijn, kunnen bij de
mechanisch beademde patiënten (IC) uit het sputum bepaald worden die verzameld
wordt uit de tube t.b.v. de mechanische ventilatie.