Een gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd fase 2b-onderzoek naar dosisbereik in meerdere centra met parallelle groepen ter beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van zibotentan en dapagliflozine bij patiënten met chronische nierziekte met geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) tussen 20 en 60 ml/min/1,73 m2

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle
volgende criteria van toepassing zijn:
Leeftijd
1 Deelnemer dient op het moment van ondertekening van de geïnformeerde
toestemming 18 jaar of ouder te zijn.
Type deelnemer en ziektekenmerken / laboratoriumparameters
2 Diagnose van CKD, gedefinieerd als:
(a) eGFR (CKD-EPI) >= 20 ml/min/1,73 m2 (volgens CKD-EPI-formule, zie paragraaf
8.1.2.2)
EN
(b) Urine albumine/creatinine ratio (UACR) >= 150 en <= 5000 mg albumine/g
creatinine,
op basis van een enkel urinemonster op de eerste ochtend bij screening.
Medische behandeling
3 Geen huidige of eerdere (binnen 1 maand na screening) medische behandeling
met een SGLT2i of
elke FDC met SGLT2i (zoals SGLT2i + metformine).
4 Als ACEi en/of ARB en/of MRA worden voorgeschreven, moet de dosis stabiel
zijn >= 4 weken
voor screening. Deelnemers die vanwege allergie of complicaties niet in staat
zijn ACEi- of ARB-therapie te verdragen, kunnen worden ingeschreven.
5 Geen huidige of eerdere behandeling binnen 6 maanden voorafgaand aan
screening met cytotoxische therapie,
immunosuppressieve therapie of andere immunotherapie voor primaire of
secundaire nierziekte.
Gewicht
6 Body mass index (BMI) <= 40 kg/m2.
Seks
7 Man of vrouw die geen kinderen kan krijgen.

Reproductie
8 Vrouwelijke deelnemers moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij
screening, mogen geen
borstvoeding geeft en niet-vruchtbaar kan zijn, bevestigd bij screening door te
voldoen aan een van de volgende criteria:
(a) Postmenopauzaal gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden
of langer daarna
stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen en FSH- en LH-spiegels in
het postmenopauzale bereik.
(b) Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie,
bilateraal
ovariëctomie, of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.
9 Mannelijke deelnemers moeten operatief steriel zijn, zich onthouden van of in
combinatie met een vrouw
seksuele partner, met behulp van een zeer effectieve anticonceptiemethode voor
de duur van het onderzoek (vanaf het moment dat ze de toestemming ondertekenen)
en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct om
eventuele zwangerschappen te voorkomen. Mannelijke deelnemers aan het onderzoek
mogen gedurende dezelfde periode geen sperma doneren of sparen (zie paragraaf
8.3.8.2).
Methoden die bij consequent en correct gebruik een faalpercentage van minder
dan 1% per jaar kunnen bereiken, worden als zeer effectieve
anticonceptiemethoden beschouwd, zoals:
• Gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie
geassocieerd
met remming van de ovulatie:
* Mondeling.
* Intravaginaal.
* Transdermaal.
• Hormonale anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met remming van
de ovulatie:
* Mondeling.
* Injecteerbaar.
* Implanteerbaar.
• Intra-uterien apparaat (IUD).
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS).
• Bilaterale eileidersocclusie van vrouwelijke partner.
• Mannelijke vasectomie.
• Echte seksuele onthouding.
Onder echte onthouding wordt verstaan: wanneer dit aansluit bij de gewenste en
gebruikelijke leefstijl van de deelnemer. Periodieke onthouding (bijv.
kalender, ovulatie, symptoomthermische, post-ovulatiemethoden), verklaring van
onthouding voor de duur van een proef en onthouding zijn geen acceptabele
anticonceptiemethoden.

Geïnformeerde toestemming
10 In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, zoals
beschreven in Bijlage A, waaronder:
naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het geïnformeerde
toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol.
11 Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke ICF voorafgaand
aan een verplichte studie-specifieke
procedures, bemonstering en analyses.
12 Verstrekking van ondertekende en gedateerde schriftelijke Genetische
geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het verzamelen van:
monsters (optioneel) voor genetische analyse.

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende
criteria van toepassing is:
Medische omstandigheden
1 Minimal change ziekte, onstabiele snel voortschrijdende nierziekte en/of
nierziekte
die significante immunosuppressie vereisen, autosomaal dominante of autosomaal
recessieve polycystische nierziekte.
2 Deelnemers met NYHA functionele HF klasse III of IV.
3 Voorvallen van acuut coronair syndroom (ACS) binnen 3 maanden voorafgaand aan
screening.
4 Deelnemers met een BNP >= 200 pg/ml of NT-proBNP >= 600 pg/ml (BNP >= 400 pg/ml
of NT-proBNP >= 1200 pg/ml, respectievelijk, indien geassocieerd met atriale
fibrillatie) gemeten door lokaal laboratorium bij screening (bezoek 1).
5 Deelnemers met onstabiel HF die ziekenhuisopname nodig hebben voor
optimalisatie van HF-behandeling
en/of die niet stabiel zijn geweest op HF-therapie binnen 6 maanden voorafgaand
aan screening.
6 Hartfalen als gevolg van cardiomyopathieën waarvoor vooral andere specifieke
behandeling: bijv. cardiomyopathie als gevolg van pericardiale ziekte,
amyloïdose of andere infiltratieve ziekten, cardiomyopathie gerelateerd aan
aangeboren hartziekte, primaire hypertrofische cardiomyopathie, cardiomyopathie
gerelateerd aan toxische of infectieuze aandoeningen (dwz chemotherapie,
infectieuze myocarditis, septische cardiomyopathie).
7 Hoge output HF (bijv. door hyperthyreoïdie of de ziekte van Paget).
8 Hartfalen als gevolg van primaire hartklepziekte/disfunctie, ernstige
functionele mitralis
of tricuspidalisklepinsufficiëntie, of geplande reparatie/vervanging van de
hartklep.
9 Deelnemers met ongecontroleerde diabetes mellitus (HbA1c > 12%).
10 deelnemers met T1DM.
11 Hyponatriëmie, gedefinieerd als serum Na+ < 135 mmol/L op het moment van
screening (Bezoek 1).
12 Intermitterende of aanhoudende tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV)
blok na sinus
klierdisfunctie, met klinisch significante bradycardie of sinuspauze wanneer
niet behandeld met een pacemaker.
13 Verlengd QT-interval (QTcF > 470 ms) op ECG bij screening (Visit 1) of
randomisatie
bezoek (bezoek 2), bekend aangeboren lang QT-syndroom of een voorgeschiedenis
van QT-verlenging geassocieerd met andere medicijnen.
14 Geschiedenis van een levensbedreigende hartritmestoornis (continue of
paroxysmale of
ongecontroleerde ventriculaire frequentie bij deelnemers met atriale
fibrillatie of atriale flutter).
15 Hartchirurgie of niet-electieve percutane coronaire interventies (PCI/TAVI)
(binnen
3 maanden) of open thorax coronaire bypasstransplantatie of
klepreparatie/vervanging (binnen 3 maanden) voorafgaand aan screening of is
gepland om een **van deze procedures te ondergaan na randomisatie.
16 Harttransplantatie of linkerventrikelhulpapparaat op elk moment.
17 Nier- of orgaantransplantatie.
18 Geschiedenis of aanhoudende allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door
de onderzoeker, voor SGLT2i (bijv.
dapagliflozine, canagliflozine, empagliflozine) of geneesmiddelen met een
vergelijkbare chemische structuur als zibotentan.
19 Elke klinisch significante ziekte of aandoening (bijv. cardiovasculaire,
gastro-intestinale, lever-,
nier-, neurologische, musculoskeletale, endocriene, metabole, psychiatrische,
ernstige lichamelijke stoornis) die, naar oordeel van de onderzoeker, de
deelnemer in gevaar zou kunnen brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of
een waarschijnlijke alternatieve primaire reden voor de symptomen van de
deelnemer naar het oordeel van de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot:
(a) Geïsoleerde pulmonale arteriële hypertensie (gedefinieerd als gemiddelde
PAP >= 25 mmHg in rust)
of rechterventrikelfalen; bij afwezigheid van linkszijdige HF.
(b) Anemie gedefinieerd als hemoglobine (Hb) niveau < 100 g/L of 10 g/dL bij
screening
(Bezoek 1).
(c) Ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) of andere longziekte
inclusief maar niet beperkt tot longfibrose die chronische O2-therapie,
regelmatig gebruik van vernevelaars of therapie met orale steroïden vereist.
20 Beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, halsslagaderoperatie of
halsslagader angioplastiek binnen eerdere
3 maanden voor screening.
21 Actieve maligniteit die behandeling vereist (behalve voor basaalcel- of
plaveiselcelcarcinomen
van de huid) en maligniteiten 5 jaar voorafgaand aan screening.
22 Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C leverfunctiestoornis),
aspartaat
transaminase [AST] of alaninetransaminase [ALT] > 2x de bovengrens van normaal
[ULN]; of totaal bilirubine > 2x ULN op het moment van screening. Een
geïsoleerde verhoging van bilirubine bij deelnemers met het bekende syndroom
van Gilbert is geen reden voor uitsluiting.
23 Deelnemers met nieuw gedetecteerde pathologische laboratoriumwaarden of een
aanhoudende ziekte
aandoening die onderzoek en/of instelling of aanpassing van de huidige
behandeling vereist (naar het oordeel van de onderzoeker).
24 Drugs- of alcoholmisbruik, actueel of binnen 12 maanden voor screening.
25 Positief hepatitis C antilichaam of hepatitis B virus oppervlakteantigeen
bij screening.
26 Positieve test op het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
27 Deelnemers behandeld met sterke of matige CYP3A4-remmer of -inductor.
28 Elke aandoening buiten het gebied van nier- en cardiovasculaire
aandoeningen, zoals maar niet beperkt tot:
maligniteit, met een levensverwachting van minder dan 2 jaar op basis van het
klinische oordeel van de onderzoeker.
29 Bevestiging van COVID-19-infectie:
(a) Deelnemer heeft een positief testresultaat voor SARS-CoV-2 tijdens
screening. Deelnemers
die niet in het ziekenhuis zijn opgenomen voor COVID-19-infecties, kunnen 4
weken nadat ze zijn hersteld opnieuw worden gescreend.
(b) Deelnemer is eerder in het ziekenhuis opgenomen met een COVID-19-infectie.
30 Ejectiefractie < 50% gemeten door ECHO bij screening.
Eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring
31 Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct
toegediend in de
laatste 3 maanden voorafgaand aan screening.
Andere uitsluitingen
32 Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor
zowel AstraZeneca
personeel en/of personeel op de onderzoekslocatie).
33 Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet mag deelnemen aan het
onderzoek als de
het is onwaarschijnlijk dat de deelnemer de studieprocedures, -beperkingen en
-vereisten naleeft.
34 Eerdere randomisatie in de huidige studie.
35 Plasmadonatie binnen 1 maand na bezoek aan de kliniek of
bloeddonatie/bloedverlies
> 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan elk bezoek aan de kliniek.
36 Mannelijke deelnemer in een seksueel actieve relatie met zwangere of
borstvoedende partner.