Omkering van ongevoeligheid voor immunotherapie door fecale microbiota-transplantatie bij patiënten met een gemetastaseerd melanoom of niet-melanoom huidkanker: een gerandomiseerde fase Ib/IIa-studie

Voor patiënten met gevorderd melanoom zijn de behandelmogelijkheden aanzienlijk
veranderd in de afgelopen 10 jaar. Zowel doelgerichte therapieën voor BRAF V600
gemuteerde melanomen, waarbij intracellulaire signalerende eiwitten (gemuteerd
BRAF en downstream MEK) n de MAPK pathway geblokkeerd worden, en
immuuntherapie, waarbij inhibitoire receptoren op geactiveerde T-cellen (CTLA-4
en PD-1) geblokkeerd worden, hebben de uitkomsten voor deze patiënten verbeterd
met op zijn best vijf jaar overall overleving van 50%.Ondanks deze
indrukwekkende resultaten, bezwijkt de meerderheid van de patiënten met
uitgezaaid melanoom nog steeds aan de ziekte.
Voor niet-melanoom huidkanker is immuuntherapie ook de standaardbehandeling
geworden in de laatste jaren. Voor patiënten met lokaal ongeneeslijk of
uitgezaaid plaveiselcelcarcinoom induceert anti-PD-1 checkpoint inhibitie met
cemiplimab objectieve responses in ongeveer 50% van de patiënten, met een duur
van de respons langer dan 6 maanden in 57% van deze patiënten. Voor patiënten
met een merkelcelcarcinoom zijn responses tot 68% gezien met anti-PD-(L)1
checkpoint inhibitors (avelumab, pembrolizumab of nivolumab). Toch reageert een
significant deel van de patiënten met plaveiselcelcarcinoom of
merkelcelcarcinoom niet op deze behandeling of ontwikkelen een relapse na een
initiële respons. Verdere goedgekeurde behandelopties zijn niet beschikbaar
voor deze patiënten.
Daarom moeten andere mechanismen onderzocht worden die de anti-tumor
immuunrespons kunnen verbeteren. Een van zulke mechanismen kan opgenomen zijn
in het microbioom van de darm. Preklinische data laten zien dat de aan- of
afwezigheid van bepaalde micro-organismen in de darm een belangrijke rol speelt
in immuunresponses, inclusief anti-tumor immuniteit.

In een recent gepubliceerde studie analyseerden onderzoekers de darmflora in
ontlasting samples van patiënten met uitgezaaid melanoom die wel of niet
reageerden op anti-PD-1 behandeling. De aanwezigheid van bepaalde darmflora was
sterk gecorreleerd met betere uitkomsten, terwijl de aanwezigheid van
bacteriocide soorten gecorreleerd was met een slechtere uitkomst. Een
ontlasting transplantatie van anti-PD-1 responders en niet-responders naar
muizen gevolgd door een melanoom transplantatie en behandeling met anti-PD-1
liet zien dat enkel muizen die FMT hadden ontvangen van anti-PD-1 responders
een anti-PD-1 anti-tumor respons hadden. Deze data bevestigen dat de capaciteit
van de murine immuunsysteem om te reageren op anti-PD-1 beïnvloed kan worden
door de darmflora.

FMT is op zichzelf geen nieuwe behandeling. FMT is met succes gebruikt om
patienten met multiple terugkerende Clostridium difficile infectie (rCDIs) van
de dikke darm te behandelingen, met genezingspercentages van 85%. Ook in
ernstig immuungecompriseerde patienten lijkt FMT veilig en effectief voor de
behandeling van rCDI, hoewel extra screening testen inbegrepen zijn om
transmissie van laag-pathogene micro-organismen te voorkomen.
Concluderend kan gesteld worden dat manipulatie van de darmflora door donor FMT
de immuunrespons bij zowel auto-immuun ziekten en kanker kan beïnvloeden,
inclusief remissie in auto-immuun darmziekte of ernstige refractoire
immuun-gerelateerde colitis, door het verhogen van een antikanker immuunrespons
in de context van immuun checkpoint blokkade. Pre-klinische studies laten zien
dat zowel CD4 als CD8 T-cel responses beinvloed worden door FMT, waarschijnlijk
door het verbeteren van de antigen presentatie door dendritische cellen. Dit
wordt verder ondersteund door meerdere observationele (pre)klinische studies,
waarin feces van R/NR patiënten overgebracht werd in muizen. Zij vonden dat
gunstige darmflora geassocieerd was met verminderde tumorgroei, een hogere
densiteit van CD8+ T-cellen infiltraat, verhoogde aantallen CD8+ T-cellen,
hogere systemische levels van effector CD4+ en CD8+ T-cellen, en lagere levels
van Tregs en myeloid-afgeleide suppressor cellen (MDSCs). Verder worden in
klinische studies waarbij gebruik wordt gemaakt van FMT om ICI-niet
responderende patiënten te behandelen, complete responses, partiele responses
en stabiele ziekte gezien, met verlengde overall overleving. Het exacte
onderliggende mechanisme wat bepaald welke patiënten wel of niet reageren, en
wat de optimale FMT samenstelling is, is niet compleet bekend.

Gebaseerd op deze bevindingen in inflammatoire darmziekte en in kanker,
initiëren wij deze gerandomiseerde fase Ib/IIa studie die het effect
(veiligheid en effectiviteit) van donor FMT op ongevoeligheid van uitgezaaid
melanoom en niet-melanoom huidkanker patiënten die worden behandeld met immuun
checkpoint inhibitors.

Primair:
Onderzoek naar de werkzaamheid, gedefinieerd als klinisch voordeel (stabiele
ziekte (SD), partiële respons (PR), complete respons (CR)) na 12 weken,
bevestigd op een tweede scan na 4 weken, van een FMT-interventie met responder
en non-responder patiënten als donoren bij patiënten met uitgezaaid melanoom
en niet-melanoom huidkanker.

Secundair:
Onderzoek naar de veiligheid van FMT met responder en non-responder patiënten
als donor bij patiënten met een uitgezaaid melanoom en niet-melanoom
huidkanker.

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, fase Ib/IIa-studie bij patiënten met
een anti-PD-(L)1-refractair gemetastaseerd melanoom en niet-melanoom
huidkanker die een FMT krijgen van ofwel een donor met goede response
tijdens/na anti-PD-1 behandeling, ofwel een donor die progressie vertoont
tijdens/na anti-PD-1 behandeling.

Na randomisatie ontvangen patienten 250 mg vancomycin, 4 keer per dag voor 4 dagen (dag -5 tot dag -2) en ze ondergaan een darmklaring op dag -1 (in totaal 1L MoviPrep). De FMT, afkomstig van donor groep R of donor groep NR, zal worden uitgevoerd door een maag-darm-lever arts middels een gastroscopie. Een totale hoeveelheid van 198mL (die een totaal van 60 gram feces bevat) zal worden gebruikt voor transplantatie. Behandeling met anti-PD-(L)1 zal worden voortgezet volgens het reguliere behandelschema van de patiënt. De veiligheid en reactie op de behandeling zal worden geëvalueerd. Interventie: FMT, terwijl behandeld met anti-PD-(L)1. Lab: baseline, +2 weken, +6 weken en +12 weken na FMT. Feces sample: baseline, pre-FMT, +2 weken, +6 weken, +12 weken, en +16 weken na FMT. Tumor biopt: baseline en +12 weken na FMT. CT scans: baseline, +12 weken en +16 weken na FMT.

Patiënten met uitgezaaid melanoom die worden behandeld met eerstelijns of
adjuvante immunotherapie en progressie vertonen (vooral degenen zonder een
activerende mutatie in het BRAF V600 gen), hebben een slechte prognose.
Momenteel zijn er geen goedgekeurde behandelopties, anders dan single agent
ipilimumab of TIL-therapie in het geval van progressieve ziekte. Voor patienten
met uitgezaaid plaveiselcelcarcinoom of merkelcelcarcinoom die progressieve
ziekte tijdens immuuntherapie ontwikkelen, zijn verdere goedgekeurde
behandelopties helemaal niet beschikbaar.
In deze fase Ib/IIa klinische studie stellen we voor om de transfer van fecale
microbiota afkomstig van responderende of niet-responderende patiënten met
uitgezaaid melanoom via FMT te combineren met immunotherapie (anti-PD-(L)1) om
de IT niet-responsieve staat van de tumor micro omgeving om te keren tijdens
immuun checkpoint blokkade. Patiënten die feces donoren worden zullen gescreend
worden op co-morbiditeiten, en er zullen bepalingen van serum en ontlasting
samples gedaan worden voor de aanwezigheid van potentiele pathogenen.
Patiënten met refractoir uitgezaaid melanoom of niet-melanoom huidkanker die
worden behandeld met anti-PD-(L)1 zullen worden geïnformeerd en gevraagd worden
om deel te nemen in deze gerandomiseerde fase Ib/IIa studie. Zowel omkering van
ongevoeligheid en veiligheid zullen worden gemeten. Gezien de slechte
levensverwachting, vinden wij de darm klaring, behandeling met antibiotica, en
FMT middels gastroscopie, een acceptabele belasting. Gebaseerd op de resultaten
van twee recent gepubliceerde studies van Baruch et al. en Davar et al. die
geen significante bijwerkingen observeerden, directe toxiciteit van FMT of de
combinatie met anti-PD-1 lijkt onwaarschijnlijk. Ernstige bijwerkingen zijn ook
zeldzaam in FMT-behandelde patiënten met multiple, terugkerende Clostridium
difficile infectie (rCDI). Echter kan FMT in gezonde vrijwilligers leiden tot
systemische inflammatoire response syndroom. Naast FMT wordt er bloed
afgenomen, moeten patiënten ontlasting inzamelen, en indien mogelijk, worden er
tumor biopten genomen om de veranderingen te meten gedurende deze gecombineerde
behandeling.
Omdat dit een fase Ib/IIa studie is, zien we de patiënten populatie met
anti-PD-(L)1 behandeling-refractoire ziekte als de optimale populatie om deze
studie bij uit te voeren.