Een pilotstudie met verschillende periodes om de stimulatie van de miltzenuw bij patiënten met reumatoïde artritis te onderzoeken

Reumatoïde artritis is een chronische ontstekingsziekte waarbij de synoviale
gewrichten ontstoken zijn. Hoewel de behandelingsopties en werkzaamheid van de
nieuwe medicatie de afgelopen twee decennia aanzienlijk zijn toegenomen, kan de
ziekte niet worden genezen of voorkomen. Daarom heeft reumatoïde artritis nog
steeds een aanzienlijk effect op de kwaliteit van leven van patiënten, niet
alleen omdat vaak levenslange medicatie nodig is, maar ook omdat resterende
ziekteactiviteit leidt tot progressief functieverlies in het bewegingsapparaat
en extra-articulaire morbiditeit. Ondanks het feit dat er veel soorten *
*Disease Modifying Anti-inflammatory Drugs* DMARD's beschikbaar zijn, bereikt
slechts een minderheid van de patiënten het behandelingsdoel van remissie of
lage ziekteactiviteit (Smolen, Aletaha & McInnes, 2016). Daarom zijn de
belangrijkste toekomstige doelen bij het beheer van reumatoïde artritis het
vermogen om langdurige medicijn vrije remissie te induceren bij patiënten met
de ziekte. Daarnaast zijn er ook patiënten die stoppen met medicatie vanwege
bijwerkingen, of omdat ze geen chronische medicatie willen nemen.
Neuromodulatie is mogelijk een nieuwe behandelingsoptie voor patiënten.
Experimenten gedaan in dieren, studies met varkens -en humaan-weefsel en
immuuncellen, en een pilot intraoperatieve klinische studie hebben uitgebreid
bewijs geleverd van het immunomodulerend effect van miltzenuwstimulatie en
suggereert dat het verschilt van biologische of gerichte synthetische DMARDs.
Galvani bioelectronics ontwikkelde een systeem om elektrische stimulatie toe te
dienen aan de miltzenuw bij patiënten met matige tot ernstige RA of andere
ontstekingsziekten. Het implanteerbare systeem is speciaal ontworpen voor
laparoscopische plaatsing rond de miltslagader met behulp van chirurgische
hulpmiddelen en accessoires. De stimulator (draad) is bevestigd aan een
implanteerbare pulsgenerator (IPG). De draad en de IPG worden het
'implanteerbare systeem' genoemd. Niet-implanteerbare componenten van het
systeem zijn onder meer een Clinician Programmer (CP), een Patient Remote (PR)
en IPG oplader een oplaadband en zelfklevende patches om de IPG oplader over de
IPG te houden. Alle componenten van dit systeem worden beschouwd als
onderzoeksapparatuur.

Het Galvani Splenic Neuromodulation System bestaat uit een draad, oplaadbare
implanteerbare pulsgenerator (IPG), externe componenten en accessoires. Het
systeem is ontworpen om elektrische stimulatie te leveren aan de miltzenuw bij
patiënten met matige tot ernstige reumatoïde arthritis of andere
ontstekingsziekten. Deze studie zal de veiligheid, verdraagbaarheid en effecten
evalueren van het implanteren en het stimuleren van de miltzenuw met een actief
implanteerbaar medisch hulpmiddelsysteem bij patiênten met matige tot ernstige
RA.

Studie GAL1040 (www.clinicaltrials.gov, NCT05003310) is een gerandomiseerde
controle studie die de veiligheid, verdraagbaarheid en effecten van het
stimuleren van de miltzenuw op de klinische tekenen en symptomen van RA
evalueert. Het onderzoek wordt uitgevoerd in maximaal 12 centra in de VS en
Nederland met een externe Data Safety Monitoring Board die toezicht houdt op de
veiligheid van GAL1040. De inclusie in de studie en het implanteren zal in
stappen gaan met een interim analyse na 4 en opnieuw na dat ongeveer 12
deelnemers geïmplanteerd zijn. Veiligheidsgegevens zullen worden ingediend bij
de FDA om voortzetting van het onderzoek na 4 en 10 deelnemers aan te vragen
tot een maximale inclusie van ongeveer 28 deelnemers.
De studie zal bestaan uit 4 periodes, waaronder een Randomized Control Trial
periode (Periode 1), waarin de eerste 4 deelnemers Open-Label stimulatie
0ntvangen, een Open Label periode (Periode 2), een Treat-to-target periode
(Periode 3) en een Long-term Follow-up periode (Periode 4).
Deelnemers met actieve RA krijgen een implanteerbaar systeem en na een
herstelperiode van ten minste 28 dagen na implantatie van het systeem,
willekeurig worden toegewezen op dag 1 (van periode 1) om actieve stimulatie of
schijnstimulatie via dit systeem te ontvangen gedurende 12 weken (84 dagen). De
eerste 4 deelnemers aan de studie zullen Open-Label stimulatie ontvangen. Dag 1
onderzoeken worden gebruikt als baseline. Na de 12 weken van gerandomiseerde
stimulatie gaan alle deelnemers een open label fase (periode 2) in waarin
deelnemers die een klinische respons bereikten (DAS28-CRPverbetering van meer
dan 1,2 punten in week 12 ten opzichte van baseline) van actieve stimulatie de
stimulatie zullen voortzetten, terwijl deelnemers die schijnstimulatie
ontvingen en degenen die niet reageerden op actieve stimulatie gedurende 12
weken zullen worden overgeschakeld op baricitinib, een goed gekeurde ts DMARD
voor RA.
Bij de beoordeling van 24 weken zullen deelnemers aan de stimulatiearm 24 weken
actieve stimulatie of 12 weken actieve stimulatie hebben ontvangen, gevolgd
door 12 weken baricitinib,terwijl deelnemers aan de sham-arm 12 weken
schijnstimulatie hebben ontvangen, gevolgd door 12 weken baricitinib.
Aan het einde van periode 2 gaan deelnemers die een initiële klinische respons
(DAS28-CRP verbetering > 1,2 punten) op de therapie hebben bereikt, maar de
behandelingsdoelstelling (van DAS28 < 2.6) niet hebben bereikt, de
treat-to-target-periode (periode 3) in; anderen gaan door naar periode 4 (een
5-jarige langdurige follow-up).
Tijdens de Treat-to-Target-periode worden de deelnemers gedurende maximaal 24
weken behandeld met dubbele therapie (stimulatie in combinatie met
baricitinib),daarna gaan ze naar periode 4.
De totale duur voor elke deelnemer in de behandelingsperioden (perioden 1-3) -
exclusief screening en implantaatherstel en voorafgaand aan het ingaan van
periode 4 (LTFU) - is maximaal 48 weken, afhankelijk van de respons op de
therapie). Periode 4 (LTFU) biedt controle op lange termijn voor alle
studiedeelnemers gedurende een periode van 5 jaar. Het biedt ook een
ontsnapping naar *escape*-behandeling (indien nodig) en standaardzorgtherapie
voor deelnemers uit eerdere perioden die ongecontroleerde systemische
opvlammingen, gebrek aan werkzaamheid of intolerantie voor onderzoekstherapie
ervaren. Deelnemers die in de voorgaande perioden geen Stim ON hebben gekregen,
kunnen Stim ON krijgen tijdens periode 4, mits een gunstige
baten-risicobeoordeling naar het oordeel van de behandelend reumatoloog.

Deelnemers met actieve reumatoïde artritis (RA) krijgen een implanteerbaar systeem via een laparoscopische chirurgische ingreep en na een herstelperiode van ten minste 28 dagen na implantatie van het systeem, zullen ze willekeurig worden toegewezen op dag 1 (van periode 1) om actieve stimulatie of schijnstimulatie via dit systeem te ontvangen gedurende 12 weken (84 dagen). Na periode 1 zijn verschillende behandelingsopties beschikbaar, afhankelijk van de ziekteactiviteit van de patiënt, waaronder stimulatie of het goedgekeurde reumamedicijn baricitinib.

Tijdens deze klinische trial moet de patiënt een laparoscopische operatie
ondergaan om het implantaat te plaatsen. De patient wordt daarvoor 1 nacht in
het ziekenhuis opgenomen om de patiënt te volgen voor veiligheidsredenen. De
implant operatie wordt in het Catherina Ziekenhuis door een ervaren en
getrainde chirurg uitgevoerd. Daarnaast zal de patient meerdere keren naar het
ziekenhuis moeten komen om verschillende onderzoeken te ondergaan om het effect
van de stimulatie en de veiligheid van de implant en stimulatie te onderzoeken,
deze staan beschreven in de patiënten informatie sheet. de onderzoeken zullen
bestaan uit bloedafname, ECG, lichamelijk onderzoek en vragen lijsten. De
vragen lijsten zijn lijsten die vaker voor patiënten worden gebruikt in reuma
klinische trials (SF-36 en HAD-Q) die onderander de mentale en fysieke
gesteldheid van de patiënten evalueert. Mocht een patiënt zich ongemakkelijk
voelen bij een vraag dan mag deze overgeslagen worden. Verder zijn er vragen
lijsten specifiek ontwikkeld door Galvani, deze gaan over het gebruik en de
patiënt zijn/haar ervaring met het systeem.


Tijdens de screening ondergaat de patiënt een CT-scan met röntgenkleurstof en
een abdominale röntgenfoto na implantatie. Daar zijn risico's verbonden aan
deze röntgenfoto's, waaronder een klein verhoogd risico op kanker en risico's
in verband met de röntgenfoto contrast, De arts kijkt naar de medische gegevens
om te zien of de patiënt problemen van de röntgenkleurstof riskeert. Als er
risico's worden geïdentificeerd, kan de arts aanbevelen specifieke
behandelingen die kunnen helpen het risico van het ontvangen van de
röntgenkleurstof te verminderen. De deelnemer kan ook ongemak voelen bij bloed
afname of het nemen van een ECG. De risico's verbonden aan deze procedures zijn
niet groter dan tijdens het onderzoek dan tijdens de routine klinische zorg en
alle onderzoeksprocedures zullen worden uitgevoerd door volledig opgeleide en
ervaren personeelsleden.

De operatie en gebruik van het onderzoeksapparaat kan bijwerkingen/nadelige
effecten geven. Omdat er nog geen patienten zijn geïmplateerd zijn de risico's
moeilijk te voorspellen totdat het onderzoeksapparaat bij meer mensen is
geïmplanteerd en gebruikt. Hoewel de implant procedure van het Galvani systeem
nieuw is, zijn de procedures gebaseerd op bestaande operaties

Risico*s van de operatie

De risico's die volgen worden op basis van andere operaties waarop de implant
procedure gebaseerd is als mogelijke risico*s gezien:
• Bloedingen uit de miltslagader of andere bloedvaten kunnen optreden tijdens
de operatie. In het zeldzame geval dat het bloeden niet kan worden gestopt,
moet de miltslagader worden verwijderd, of is er meer invasieve chirurgie
nodig. Het optreden van miltslagaderschade tijdens langere, gecompliceerdere
operaties, zoals operaties gericht op de slokdarm, is laag en komt in minder
dan 1% van de operaties voor. Mocht de miltslagader verwijderd worden dan wordt
de milt via andere aders nog van voldoende bloed voorzien.
• Het is ook mogelijk dat de miltzenuw beschadigd raakt tijdens de operatie, of
tijdens het plaatsen of verwijderen van het draad. Langetermijneffecten van
miltzenuwschade zijn niet bekend, maar operaties die op dit gebied
plaatsvinden, melden geen problemen waarvan wordt gedacht dat ze te wijten zijn
aan schade aan deze zenuwen.
• Zenuwbeschadiging kan ervoor zorgen dat de stimulatie niet werkt zoals
verwacht.
• Er is een zeer kleine kans dat de slagaderwand tijdens de operatie beschadigd
raakt wat kan leiden tot een bloedstolsel aan de binnenkant of rond het
bloedvat (pseudoaneurysma) en resulteert in occlusie (verstopping) of stenose
(vernauwing). In al deze gevallen kan het bloedstolsel naar de milt bewegen of
de bloedtoevoer naar de milt vertragen of stoppen. Als de bloedstroom door de
slagader wordt verminderd of volledig wordt gestopt, kan dit de manier
veranderen waarop de milt functioneert, maar er zijn andere slagaders die de
milt van bloed voorzien, zodat het waarschijnlijk is dat de milt niet hoeft te
worden verwijderd en zijn functie kan blijven uitvoeren.
* Er is een kleine kans dat door de operatie andere organen in de buik worden
beschadigd of bloeden. In deze gevallen kunnen extra medicatie of extra
chirurgie nodig zijn om de schade te herstellen.
• Er wordt aangeraden het implantaat niet te verwijderen, mocht er toch
besloten worden dat te doen, dan zijn de explant risisco*s vergelijkbaar met de
implant risisco*s.

Risico*s tijdens het gebruik van het onderzoeksapparaat

• Het is mogelijk dat de patient de stimulatie kan voelen. De instellingen van
het onderzoeksapparaat kunnen worden aangepast zodat de patiënt er minder
hinder van heeft.
• Het is mogelijk dat de stimulatie onverwachte effecten op uw lichaam kan
hebben, zoals verandering in bloeddruk of hartritme.
• Het is mogelijk dat een nabijgelegen orgaan (zoals de alvleesklier) wordt
beïnvloed door de stimulatie die veranderingen in zijn functie veroorzaakt.
Frequent bloedonderzoek zal dit controleren.
• Er is een kleine kans (<2%) dat na de operatie het gebied rond het draad,
geïnfecteerd raakt, dit kan meestal met medicatie behandeld worden. Als deze
problemen ernstig worden, kan een andere operatie nodig zijn om eventueel de
draad te verwijderen.
• Het risico op infectie als uw IPG aan de buitenkant van de spier (voor uw
buik) geplaatst moet worden in plaats van in uw buikwand is <5% Dit komt door
de extra snede. Het is ook mogelijk dat u de IPG onder de huid voelt als deze
aan de buitenkant geplaatst moet worden. Omdat de IPG zich buiten de spier
bevindt, bestaat er een risico op erosie (afbraak van de huid). Erosie zal
naar verwachting zelden voorkomen en de chirurgische procedure is ontworpen om
dit risico te verminderen, maar als erosie optreedt, is het mogelijk dat de IPG
moet worden verwijderd.
• De draad van het onderzoeksapparaat en de stimulatie kan schade aan weefsels
en organen veroorzaken, inclusief de miltzenuw en de milt slagader, en het kan
tijd kosten voordat de schade wordt opgemerkt. Als de miltslagader beschadigd i
kan het effect van de stimulatie vermindered zijn. Als de slagader zelf
beschadigd is, kan het leiden tot geleidelijke verzwakking van de slagader maar
zelden zal dit tot een bloeding leiden.
• Beschadiging van de slagader door de draad kan bloedstolsels veroorzaken die
naar de milt kunnen bewegen. Als de bloedstroom door de slagader wordt
verminderd of volledig wordt gestopt, kan dit de manier veranderen waarop de
milt functioneert, maar er zijn andere slagaders die de milt van bloed
voorzien, zodat het zeer waarschijnlijk is dat de milt niet hoeft te worden
verwijderd en zijn functie kan blijven uitvoeren.
• Het is ook mogelijk dat de draad- of stimulator beweegt of breekt waardoor
het onderzoeksapparaat de zenuw kan stimuleren of ervoor kan zorgen dat het
onderzoeksapparaat andere gebieden in uw lichaam stimuleert, wat kan leiden tot
pijn, ongemak, verandering van bloeddruk of veranderingen in de hartslag. Dit
kan er ook voor zorgen dat het onderzoeksapparaat de zenuw niet meer kan
stimuleren en dat de stimulatie niet werkt zoals verwacht.
Beweging van de IPG of draad kan ook bloedingen of schade aan nabijgelegen
weefsels veroorzaken. Als dit gebeurt, is een chirurgische ingreep nodig om het
geïmplanteerde onderzoeksapparaat te repareren.
• Mocht een vrouw toch zwanger raken dan wordt de stimulatie op UIT gezet omdat
het effect van stimulatie op de zwangerschap niet bekend zijn. Ook is er niet
bekend wat het effect van de implant gedurende de zwangerschap op andere
organen is.

Alle risico's met betrekking tot de chirurgische ingreep en het implantaat zijn
geëvalueerd volgens het *risk-management process* van Galvani. Er werden
uitgebreide risicoanalyses uitgevoerd e