Een fase 1/2-onderzoek gericht op verworven resistentiemechanismen bij patiënten met EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longkanker.

1. >=18 jaar bij het tekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
2. Pathologisch bevestigde, definitief gediagnosticeerde, metastische NSCLC met
een activerende EGFR-mutatie.
3. Eerder ten minste 1 EGFR-gerichte TKI ontvangen met activiteit tegen de
T790M mutatie, zoals osimertinib.
a. Fase 1 Deel 1B en Fase 2 Groep 4: patiënten moeten progressieve ziekte
doorgemaakt hebben terwijl ze osimertinib gebruikten, konden een eerdere dosis
van dagelijks 80 mg osimertinib verdragen en doorgaan met het gebruik van
osimertinib wordt als het beste voor de patiënt gezien door de onderzoeker.
Patiënten die gestopt zijn met osimertinib zijn mogelijk toelaatbaar indien
niet meer dan 6 weken verstreken zijn tussen het stoppen met eerdere
osimertinib en het vervolg van osimertinib bij de studie.
4. Tumormutatie profiel lokaal bepaald via een door de sponsor goedgekeurde
testmethodologie (NGS heeft de voorkeur en is vereist bij Fase 2), waarbij
gebruikt wordt gemaakt van tumorweefsel (idealiter van een progressieve laesie)
en/of ctDNA in plasma. Bij voorkeur dienen de stalen voor Fase 1 die voor
analyse worden gebruikt te worden verkregen tijdens of na ziekteprogressie op
de laatst ontvangen EGFR-gerichte TKI. Voor Fase 2 dient het voorbehandeling
tumorstaal tijdens of na ziekteprogressie op de laatst ontvangen EGFR-gerichte
TKI.
a. Dosisescalatie Fase 1 Delen 1A en 1B: Op elk dosisniveau kunnen er slots
worden gereserveerd voor patiënten met mutaties van belang.
b. BLU-945 monotherapie uitbreiding (Fase 2 Groep 1, Groep 2 en Groep 3):
patiënten moeten NSCLS hebben met EGFR T790M and C797S mutatie (Groep 1);
EGFRT790M, maar niet C797S (Groep 2); or EGFR C797S, maar niet T790M (Groep 3).
c. BLU-945 met osimertinib uitbreiding (Fase 2 Groep 4): Plekken kunnen
gereserveerd worden voor patiënten met mutaties van belang, maar ten minste 12
plekken worden toegewezen aan patiënten met NSCLC die EGFR T790M en C797S
mutaties bevatten.
5. Voorbehandeling tumorstaal (hetzij een archief staal of een staal verkregen
door een voorbehandelingsbiopsie) ingediend voor centrale analyse. Bij voorkeur
dienen de stalen voor Fase 1 die voor analyse worden gebruikt te worden
verkregen tijdens of na ziekteprogressie op de laatst ontvangen EGFR-gerichte
TKI. Voor Fase 2 dient het voorbehandeling tumorstaal tijdens of na
ziekteprogressie op de laatst ontvangen EGFR-gerichte TKI. Patiënten die geen
passend archiefweefsel beschikbaar hebben, bij wie een biopsie niet als veilig
en/of medisch haalbaar wordt beschouwd, kunnen worden besproken met de
onderzoeksmonitor en kunnen per geval worden goedgekeurd voor inschrijving.
6. Patiënten in Fase 1 Deel 1A die zijn ingeschreven met doses die naar
verwachting zullen resulteren tot effectieve blootstellingniveaus (naar
verwachting >=100 mg q.d., maar kunnen door de sponsor worden gewijzigd op basis
van nieuwe PK en klinische data) moeten toestemming geven voor het ondergaan
van een biopsie tijdens de behandeling die gebruikt wordt voor centrale
indiening van een tumormonster. Na goedkeuring van de sponsor kan biopsie
tijdens de behandeling worden weggelaten voor patiënten voor wie de onderzoeker
van mening is dat biopsie niet veilig en/of haalbaar is. Het verzamelen van
deze tumorstalen kan worden stopgezet voor een bepaalde dosis-escalatiecohorten
of uitbreidingsgroepen als de sponsor vaststelt dat er voldoende gegevens zijn
verkregen.
7. Fase 2 uitbreidingsgroepen: Patiënt heeft tenminste 1 meetbaar doellaesie
dat evalueerbaar is met RECIST 1.1, beoordeeld door de onderzoeker.
8. Is in staat om een orale medicatie door te slikken
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) is 0-1.
10. Stemt toe om contraceptie te gebuiken volgens het protocol en de lokale
wetgeving zoals beschreven in sectie 5.4.2.
11. Patiënt of wettelijke voogd geeft geïnformeerde toestemming om deel te
nemen aan het onderzoek.

1. Tumor omvat alle andere bekende wijziging in de drijvers (inclusief maar
niet beperkt tot EGFR exon 20 insertie of pathologische abnormaliteiten van
KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET, or RET).
2. NSCLC met gemengd histologie of een tumor met histoligische transformatie
(NSCLC naar kleincellige longkanker cancer [SCLC], SCLC naar NSCLC of
epitheliale naar mesenchymale transitie).
3. Kreeg de volgende antikankertherapie:
a. EGFR-gerichte TKI binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: voor patiënten in Fase 1 Deel 1B en Fase 2
Groep 4 is geen wash-outperiode van osimertinib vereist.
b. Elke immunotherapie of andere antilichaamtherapie (inclusief EGFR-gerichte
antilichamen of bispecifieke antilichamen) binnen 28 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (immuungerelateerde toxiciteiten
moeten zijn verdwenen tot < Graad 2 voordat met BLU-945 wordt begonnen).
c. Elke andere systemische antikankertherapie binnen 14 dagen of 5
halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat de kortste is, maar met een minimum
van 7 dagen onder alle omstandigheden. BLU-945 kan binnen deze wash-outperiodes
worden gestart als de onderzoeker dit als veilig en in het belang van de
patiënt beschouwt, met voorafgaande goedkeuring van de sponsor.
d. Radiotherapie van een groot veld of met inbegrip van een vitaal orgaan
(inclusief radiotherapie van de hele hersenen of stereotactische radiochirurgie
van de hersenen) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel. De deelnemer kreeg binnen 7 dagen vóór de eerste dosis
van het onderzoeksgeneesmiddel radiotherapie op een afocale plaats van de
ziekte die geen vitaal orgaan (zoals een ledemaat) omvatte.
4. Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of compressie van het
ruggenmerg die gepaard gaan met progressieve neurologische symptomen of die een
verhoogde dosis corticosteroïden vereisen om de ziekte van het CZS onder
controle te houden. Als een patiënt corticosteroïden nodig heeft voor de
behandeling van CZS-ziekte, moet de dosis stabiel zijn geweest gedurende de 2
weken voorafgaand aan de behandeling. Asymptomatisch CZS en leptomeningeale
ziekte zijn toegestaan en moeten, indien meetbaar, als doellaesies worden
vastgelegd.
5. Een van de volgende abnormaliteiten in de meest recente laboratorium tets
voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (dat wil zeggen cyclys 1
dag 1 [C1D1] of screening):
a. absoluut aantal neutrofielen (ANC} < 1,0 x 10^9/ L
b. Aantal bloedplaatjes < 75 x 10^9/L
c. Hemoglobine <=8.0 g/dL (rode bloedceltransfusie en erytropoëtine mogen worden
gebruikt om minimaal 8.0 g/dL te bereiken, maar deze moeten minimaal 2 weken
voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn worden toegediend).
d. aspartaataminotransferase (AST) of alaninine aminotransferase (ALT) > 3x van
de bovenste limiet van het normaal (ULN) als er geen lever metastasen aanwezig
zijn; > 5x ULN als er lever metastasen aanwezig zijn.
e. totale bilirubine > 1,5 x ULN; > 3 x ULN in de aanwezigheid van de ziekte
van Gilbert.
f. geschatte (Cockroft-Gault formule, bijlage 1) of gemeten creatine klaring <
40 ml/min
g. internationale genormaliseerde ratio (INR) > 2,3 of prothrombine tijd (PT) >
6 seconden boven de controle of een patiënten specifieke INR of PT
abnormaliteit dat als klinisch relevant wordt gevonden door de behandelde
onderzoeker en/of een toegenomen risico voor bloedingen in deze individuele
patiënt.
6. Bekende intracraniale bloeding en/of bloedingdiathesen
7. Klinische actieve aanhoudende interstitiële longziekte (ILD) of een
ethologie, inclusief medicijn-geïnduceerde ILD en straling pneumonitis binnen
28 dagen voor de initiatie van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met eerdere
ILD geassocieerd met klinische afgewikkelde COVID-19 infectie kunnen worden
ingeschreven na bespreking met en goedkeuring van de medische monitor.
8. Elke onopgeloste toxiciteit van eerdere behandeling die groter is dan de
*Common Terminology Criteria for Adverse Events* (CTCAE) graad 1 of die niet
zijn teruggekeerd naar de basisniveaus tijdens de start van de studie.
Uitzonderingen omvatten alopecia en vermoeidheid en andere toxiciteiten waarvan
gedacht wordt dat ze geen risico vormen voor de patiënt zijn veiligheid na
bespreking met en goedkeuring van de medische monitor.
9. Gemiddelde QT intervak in rust gecorrigeerd met behulp van de Fridericia*s
formule (QTcF)> 450 msec, een geschiedenis van een verlengd QT-syndroom of
Torsades de pointes of een familiegeschiedenis van verlengd QT-syndroom.
10. Klinisch significante ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte omvattend
congestief hartfalen graad III of IV volgens de New York Heart Association
classificatie, myocardiaal infarct of onstabiele angina binnen de afgelopen 6
maanden, ongecontroleerde hypertensie of klinisch significante ongecontroleerde
hartritmestoornissen, inclusief brady hartritmestoornissen dat een
QT-verlenging kan veroorzaken (bv. type II tweedegraads hartblok of een
derdegraads hartblok).
11. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit (anders dan volledig
verwijderden carcinomen in site) dat gediagnostiseerd is of therapie vereiste
binnen 2 jaar voor de initiatie van de onderzoeksbehandeling. Na bespreking met
de sponsor kunnen de volgende categorieën van patiënten met voorafgaande
maligniteiten in aanmerking komen voor deelname:
a. patiënten met een voorafgaande maligniteit die alle antikankerbehandelingen
hebben voltooid ten minste 2 jaar van tevoren en die geen tekenen van een
resterende ziekten van de voorafgaande maligniteit bij registratie
b. patiënten die een andere maligniteit hebben (geen longkanker) die klinisch
stabiel is en geen tumor-gerichte behandeling vereist (voorbeelden zijn, maar
zijn niet beperkt tot: compleet gereseceerd basaal cel carcinoom en
plaveiselcelcarcinoom van de huid), curatief behandelde prostaatkanker,
borstkanker en vroege maagkanker genezen door endoscopische mucosale resectie
of endoscopsiche submucosale dissectie.
12. Actieve ongecontroleerde infectie (viraal, bacterieel of schimmel) of
actieve tubercolosis, hepatitis B, hepatitis C, AIDs-gerelateerde ziekte of
bekende COVID-19 infectie. Gecontroleerde infecties, inclusief HIV en *genezen*
hepatitis C (geen actieve koorts, geen tekenen van systemisch inflammatoir
responssyndroom) die stabiel zijn op anti-virale behandeling en geschikt kunnen
zijn als het voordeel/risico wordt gerechtvaardigd en de sponsor toestemming
geeft.
13. Dosisescalatie (Deel 1A en 1B): Heeft neutrofiel of bloedplaatjes
groefactor ondersteuning ontvangen binnen 14 dagen van de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel
14. Vereist behandeling met een verboden medicijn of kruiden remedie (zoals
beschreven in bijlage 2) die tenminste 2 weken voor de start van de toediening
van het onderzoeksgeneesmiddel niet kan worden gestopt. BLU-945 mag worden
gestart binnen 14 dagen of 5 halfwaarden van deze therapieën als de onderzoeker
het veilig en in het belang van de patiënt vindt met voorafgaande goedkeuring
van de sponsor.
15. Grote chirurgische procedure binnen 14 dagen van de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel (procedures zoals centrale veneuze katheter plaatsing,
tumor naald biopsie en voedingsbuis plaatsing worden geniet als grote
chirurgische procedures gezien).
16. Niet bereid of is niet in staat om te voldoen aan de geplande bezoeken,
plan voor medicijntoediening, laboratorium test of andere studieprocedures en
studiebeperkingen.
17. Patiënt is een vrouw die niet postmenopauzaal of chirurgisch steriel is en
niet bereid is om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of zeer actieve
anticonceptie te gebruiken tijdens de periode van het toedienen van het
onderzoeksgeneesmiddel en voor tenminste 30 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel OF is een man die niet chirurgisch steriel is en niet
bereid is som zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of het toepassen van
zeer effectieve contraceptie tijdens de periode van het toedienen van het
onderzoeksgeneesmiddel en voor tenminste 90 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel. Raadpleeg sectie 5.4.2 voor acceptabele
anticonceptiemethoden.
18. Patiënt is een zwangere vrouw, zoals gedocumentererd door een serum beta
human chorionic gonadotropin (β-hCG) zwangerschapstest consistent met
zwangerschap, verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen met β-hCG-waarden die binnen het bereik liggen
voor zwangerschap, maar niet zwanger zijn (false-positives) kunnen worden
ingeschreven met schriftelijke toestemming van de Sponsor nadat zwangerschap is
uitgesloten. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen (als gedefinieerd in
sectie 5.4.2) vereisen geen serum-β-hCG-test.
19. Patiënt geeft borstvoeding
20. Bekende hypersensitiviteit voor BLU-945 of de ingrediënten van BLU-945.
21. Elke eerdere of huidige klinisch significante ziekte, medische conditie,
chirurgische geschiedenis, fysieke bevinding of laboratorium abnormaliteit die
volgende de onderzoeker of de sponsor de veiligheid van de patiënt kan
beïnvloeden, de absorptie, verdeling, metabolisme of excretie van het
onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden of de beoordeling van de
studieresultaten in gevaar kan brengen.