Een fase I, gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde, placebo-gecontroleerde studie in één centrum, ontworpen om de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamische effecten van enkelvoudige en meervoudig oplopende doseringen GDC-6599 en het effect van voedsel op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van GDC-6599 bij gezonde volwassen proefpersonen

Astma is een chronische ontstekingsziekte in de longen. Astma leidt tot
vernauwing van de luchtwegen en extra slijmproductie in de luchtwegen. Dit kan
hoesten veroorzaken, ademhalen bemoeilijken en kortademigheid veroorzaken.
Astma lijkt wereldwijd steeds meer voor te komen. Momenteel is er geen medicijn
voor astma, maar de huidige behandeling kan helpen om de symptomen onder
controle te houden. Ontwikkeling van nieuwe behandelingen is gericht op
patiënten die niet goed reageren op huidige behandelmethodes. Patiënten met
astma en andere luchtwegaandoeningen zeggen vaak dat hoesten een hinderlijk
symptoom is en aanzienlijk bijdraagt aan de ziektelast. Hoesten wordt chronisch
genoemd als het langer dan 8 weken aanhoud. Chronische hoest kan veroorzaakt
worden door astma of andere longzieken. Er kan ook geen duidelijke reden zijn
waarom een lichte irritatie hoesten veroorzaakt.
GDC-6599 is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden voor de
behandeling van astma en chronische hoest. GDC-6599 is een zogenaamde TRPA1
remmer en het richten op TRPA1 zal naar verwachting de luchtwegobstructie en
gevoeligheid verminderen. Het doel van GDC-6599 is het verminderen van
(verergering van) symptomen bij patiënten met astma en het verminderen van de
symptomen bij patiënten met chronische hoest.

In dit onderzoek onderzoeken wij hoe veilig het nieuwe middel GDC-6599 is en
hoe goed het wordt verdragen als gezonde deelnemers dit gebruiken.

Ook onderzoeken wij hoe snel en in hoeverre GDC-6599 in het lichaam wordt
opgenomen, getransporteerd, en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek
genoemd). Daarnaast kijken we naar het effect van GDC-6599 op een jeuk/pijn
test (dit wordt farmacodynamiek genoemd).

GDC-6599 is nog niet eerder aan mensen toegediend. Het is wel uitgebreid in het
laboratorium getest en op dieren. GDC-6599 wordt in verschillende sterktes
getest.

De effecten van GDC-6599 vergelijken we met de effecten van een placebo. Een
placebo is een middel zonder werkzame stof. Let op: wanneer we de term
'onderzoeksmiddel' in dit document gebruiken, dan bedoelen we GDC-6599,
placebo, of beide.

Voor dit onderzoek zoeken wij 92 gezonde mannelijke of vrouwelijke deelnemers.
Het onderzoek bestaat uit 3 delen.

Het eerste deel van dit onderzoek zal bestaan uit het nemen van een enkele
dosis GDC-6599 of placebo, waarbij de dosis per groep wordt verhoogd. Dit wordt
een *oplopende enkelvoudige doses* (SAD) onderzoek genoemd. Het tweede deel van
dit onderzoek zal bestaan uit het innemen van een enkele dosis GDC-6599 of
placebo tijdens het vasten, en nog 1 of 2 keer met voedsel. Dit wordt een
*voedseleffect* (FE) onderzoek genoemd. Het derde deel van dit onderzoek
bestaat uit het innemen van herhaalde doses GD-6599 of placebo gedurende
maximaal 29 dagen, waarbij de dosis per groep wordt verhoogd. We noemen dit een
*oplopende meervoudige dosis* (MAD) onderzoek.

SAD:
Voor het onderzoek is het nodig dat de vrijwilliger 1 periode van 6 dagen (5
nachten) in het onderzoekscentrum verblijft. Hierna zijn er nog 3 korte
bezoeken aan het onderzoekscentrum. Deze korte bezoeken zijn op Dag 6, Dag 8 en
Dag 15.

Dag 1 is de dag waarop de vrijwilliger het onderzoeksmiddel krijgt. We
verwachten de vrijwilliger 2 dagen voorafgaand aan de toediening van het
onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum. De vrijwilliger verlaat het
onderzoekscentrum op Dag 4 van het onderzoek.

FE:
Voor het onderzoek is het nodig dat de vrijwilliger 1 periode van 13 dagen (12
nachten) in het onderzoekscentrum verblijft. Hierna zijn er nog 3 korte
bezoeken aan het onderzoekscentrum. Deze korte bezoeken zijn op Dag 13, Dag 15
en Dag 22.

Dag 1 en Dag 8 zijn de dagen waarop de vrijwilliger het onderzoeksmiddel
krijgt. We verwachten de vrijwilliger 2 dagen voorafgaand aan de toediening van
het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum. De vrijwilliger verlaat het
onderzoekscentrum op Dag 11 van het onderzoek.

Op basis van de resultaten van de eerste 2 doses zal worden besloten of een
derde dosis nodig is. Als een derde dosis nodig is, is het noodzakelijk dat de
vrijwilliger een tweede periode van 5 dagen (4 nachten) in het
onderzoekscentrum verblijft. Hierna zijn er nog 3 korte bezoeken aan het
onderzoekscentrum. Deze korte bezoeken zijn op Dag 6, Dag 8 en Dag 15. Dag 1 is
de dag waarop de vrijwilliger de derde dosis van het onderzoeksmiddel krijgt.
We verwachten de vrijwilliger 1 dag voorafgaand aan de toediening van het
onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum. De vrijwilliger verlaat het
onderzoekscentrum op Dag 4 van het onderzoek.

MAD:
Voor het onderzoek is het noodzakelijk dat de vrijwilliger 1 periode van 13
dagen (12 nachten) in het onderzoekscentrum verblijft. Hierna zijn er nog 3
korte bezoeken aan het onderzoekscentrum. Deze korte bezoek zijn op Dag 13, Dag
15 en Dag 22. Dag 1 is de dag waarop de vrijwilliger het onderzoeksmiddel
krijgt. We verwachten de vrijwilliger 2 dagen voorafgaand aan de toediening van
het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum. De vrijwilliger verlaat het
onderzoekscentrum op Dag 11 van het onderzoek.

SAD: De vrijwilliger krijgt GDC-6599 of placebo, als tabletten via de mond of met 240 ml water of als een troebel drankje (suspensie). Na de toediening van het drankje zal het flesje tweemaal worden nagespoeld met 30 ml water, dat de vrijwilliger ook moet opdrinken. Daarna moet de vrijwilliger nog eens water opdrinken, voor een totale toediening van 240 ml vloeistof. FE: De vrijwilliger krijgt GDC-6599 of placebo, als tabletten via de mond met 240 milliliter (ml) water. De vrijwilliger zal GDC-6599 toegediend krijgen nadat hij/zij 10 uur niet heeft gegeten, of 30 minuten na een vetrijk ontbijt of mogelijk 30 minuten na een vetarm ontbijt. MAD: De vrijwilliger krijgt GDC-6599 of placebo, als tabletten via de mond met 240 milliliter (ml) water. In Groep MAD-1 zal de vrijwilliger GDC-6599 toegediend krijgen als men nuchter is. In Groep MAD-2 en MAD-3 zal de vrijwilliger GDC 6599 toegediend krijgen nadat de vrijwilliger nuchter is of nadat de vrijwilliger net gegeten heeft, dit is afhankelijk van de resultaten van het FE deel.

Bloedafname
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het gebruik van
een verblijfscanule kan soms leiden tot ontsteking, zwelling, verharding van de
ader, of bloedstolling en bloeding rondom de prikplaats. Bij sommige personen
kan een bloedafname soms bleekheid, misselijkheid, zweten, lage hartslag, of
bloeddrukdaling met duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.

Alles bij elkaar nemen we ongeveer 260 (SAD) 450 tot 500 (FE) 370 (MAD)
milliliter (ml) (8 dagen), 420 ml (15 dagen) of 500 ml (29 dagen) (MAD) bloed
van de vrijwilliger. Indien de onderzoeker dit voor de veiligheid van een
deelnemer noodzakelijk acht, kunnen extra monsters worden genomen voor
eventueel aanvullend onderzoek. Als dit gebeurt, kan de totale hoeveelheid
afgenomen bloed meer zijn dan de hierboven aangegeven hoeveelheid.

Hartfilmpje
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden op de armen, borst en
benen geplaatst. Voor het bewaken van de hartslag worden elektroden op de borst
en de buik geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan
huidirritatie veroorzaken.

Jeuk/pijn test
Een kleine hoeveelheid van een vloeibaar reactie uitlokkend middel wordt
aangebracht op gebieden ter grootte van 1 centimeter op de onderarm. Deze
gebieden worden vervolgens gedurende ongeveer 21 minuten gescand met een
laserbeeldcamera. Het reactie uitlokkend middel, een
mosterdolie-allylisothiocyanaat (AITC), kan wat milde roodheid van de huid,
verandering in huidskleur, blaarvorming of pijn en jeuk op het gebied van de
huid waar het wordt aangebracht veroorzaken. De meeste van de hierboven
beschreven reacties zouden binnen een paar uur moeten verdwijnen. Echter, bij
sommige personen kunnen de veranderingen van de huid (bijv. roodheid en/of
zwelling) 2 weken duren, soms zelfs tot enkele maanden. Een voorbeeld van dit
laatste is een risico op *littekens* d.w.z. dat een deelnemer (van totaal 86
deelnemers) een verkleuring van de huid had ter hoogte van de geteste huid, die
79 dagen heeft geduurd. Er is een zeldzaam risico op een allergische
huidreactie op AITC (contactdermatitis, een soort eczeem dat wordt veroorzaakt
door contact met bepaalde chemicaliën).

Vasten
Als de vrijwilliger langdurig moet vasten tijdens het onderzoek, kan dit leiden
tot klachten zoals duizeligheid, hoofdpijn, maagklachten of flauwvallen.

Coronavirus test
Monsters voor de coronavirustest zullen met wattenstaafjes achter in de neus en
keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
afnemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat de vrijwilliger
moet kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt afgenomen kan de
vrijwilliger een prikkelend gevoel ervaren en kunnen de ogen gaan tranen.