Primaire doelstelling:• De veiligheid en verdraagbaarheid evalueren van WVE-004 bij patiënten met ALS of FTD en een gedocumenteerde C9orf72-genmutatie.Secundaire doelstellingen:• De farmacokinetische (PK) eigenschappen van WVE-004 in het plasma…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neuromusculaire aandoeningen
- Dementie en amnestische stoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Incidentie van patiënten met AE's, incidentie van patiënten met ernstige AE's,
incidentie van patiënten met SAE's en incidentie van patiënten die zich omwille
van AE's terugtrekken
Secundaire uitkomstmaten
Secundair(e) eindpunt(en)
• Farmacokinetische waarden van WVE-004 in plasma
• Concentratie WVE-004 in CSF
• Verandering ten opzichte van de aanvang van de concentratie poly-GP in CSF
Exploratieve eindpunt(en)
Beoordeling van biomarkers:
• Verandering ten opzichte van de aanvang van de concentratie markers voor
zenuwdegeneratie (met inbegrip van, maar niet beperkt tot het gehalte lichte
keten neurofilament in CSF en/of plasma of het extracellulaire domein van de
P75 neurotrofine receptor [P75NTRECD] in urine)
Laboratoriumonderzoek naar de klinische effecten:
• Verandering ten opzichte van de aanvang op het elektrocardiogram
• Verandering ten opzichte van de aanvang in de longfunctietests
• Verandering ten opzichte van de aanvang op de MRI (magnetic resonance imaging)
Klinische beoordelingen:
• Verandering ten opzichte van de aanvang in de volgende onderzoeken naar
klinische tekenen en symptomen:
Functionele beoordelingen
* CDR® plus NACC FTLD
* Functionele beoordelingsschaal voor ALS - Herzien (ALSFRS-R)
* Vragenlijst voor de beoordeling van amyotrofe laterale sclerose (ALSAQ-40)
* Handmatige dynamometrie (HHD, hand held dynamometer)
* Neuropsychiatrische vragenlijst (NPI-Q)©
Cognitieve beoordelingen
* Trail making test A en B
* Stroop-taak
* Spreekvaardigheid
* Symbool-cijfersubstitutietest (SDMT)
Achtergrond van het onderzoek
Amyotrofe laterale sclerose (ALS), in sommige regio's ook wel motorneuronziekte
(MND) genoemd, is een progressieve, fatale, motorische neuropathie.
Frontotemporale Dementie (FTD) is een degeneratieve aandoening van de frontale
en anterieure temporale kwabben. ALS en FTD zijn beide geassocieerd met de G4C2
expansie in het C9orf72 gen. Op dit moment is er in de EU slechts 1 goedgekeurd
geneesmiddel, Rilutek® (riluzole), voor ALS dat de overleving van de patiënt
met 3 tot 6 maanden verlengt. Voor FTD is er geen ziektemodificerend medicijn,
alleen de symptomen worden momenteel behandeld. Het studiemiddel, WVE-004, is
een antisense oligonucleotide (ASO) dat RNase H-gemedieerde afbraak van
C9orf72's pathogene mRNA-varianten bevordert. WVE-004 heeft het potentieel om
ofwel RNA-gebaseerde ofwel eiwitgebaseerde toxiciteit te verminderen en de
progressie van ALS of FTD te vertragen.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
• De veiligheid en verdraagbaarheid evalueren van WVE-004 bij patiënten met ALS
of FTD en een gedocumenteerde C9orf72-genmutatie.
Secundaire doelstellingen:
• De farmacokinetische (PK) eigenschappen van WVE-004 in het plasma beschrijven.
• De concentratie WVE-004 in de cerebrospinale vloeistof (CSF, cerebrospinal
fluid) beschrijven.
• De farmacodynamiek (PD) van WVE-004 evalueren door poly-GP in de CSF te meten.
Exploratieve doelstellingen:
• De PD van WVE-004 evalueren door markers voor zenuwdegeneratie te beoordelen.
• Het effect van WVE-004 evalueren op tekenen en symptomen van ALS en FTD.
• De veranderingen beschrijven in de beeldvorming van de hersenen bij patiënten
die WVE-004 krijgen.
Onderzoeksopzet
Periode 1: er zijn maximaal 4 cohorten (P1C1, P1C2, P1C3 en P1C4) gepland. De
beoogde aanvangsdosis in P1C1 is 10 mg. Patiënten krijgen een enkelvoudige
dosis.
Periode 2: er zijn maximaal 4 cohorten (P2C1, P2C2, P2C3 en P2C4) gepland. De
beoogde aanvangsdosis in P2C1 is 10 mg die maximaal maandelijks eenmalig zal
worden toegediend.
Het maximale dosisniveau in Periode 1 en Periode 2 en de maximale
dosisfrequentie in Periode 2 zal niet langer zijn dan die welke momenteel
worden aanbevolen door de Dosis Escalation Committee (DEC)/Data Safety
Monitoring Board (DSMB).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het onderzoek bestaat uit twee afzonderlijke periodes: in periode 1 wordt een enkelvoudig oplopend doseringsschema geëvalueerd en in periode 2 wordt een meervoudig oplopend doseringsschema WVE 004 geëvalueerd. Periode 2 cohorten zullen gebaseerd zijn op beschikbare klinische biomarker- en veiligheidsgegevens naast niet-klinische gegevens. De maximale dosis in periode 2 zal niet hoger zijn dan een maandelijkse dosis van 11,2 mg, wat de humane equivalente dosis (HED) is van het no observed adverse effect level (NOAEL) zoals vastgesteld in de lopende 13 weken durende Good Laboratory Practice (GLP) studie bij cynomolgusapen. Dosisverhoging boven de NOAEL die is vastgesteld in het 13 weken durende toxiciteitsonderzoek bij herhaalde toediening (11,2 mg per maand) zal niet plaatsvinden totdat de ondersteunende niet-klinische gegevens van latere chronische toxiciteitsstudies zijn ingediend in een substantiële wijziging van het IMPD en goedgekeurd door de bevoegde autoriteiten. Patiënten kunnen aan periode 1 (enkelvoudig oplopend doseringsschema) en aan periode 2 (meervoudig oplopend doseringsschema) meedoen of enkel aan periode 2. Alle patiënten uit de cohorten van periode 1 krijgen de kans op meervoudige doseringen in periode 2. Alle cohorten bestaan uit ALS- en FTD-patiënten en veiligheidspatiënten mogen de diagnose ALS of FTD hebben. De opdrachtgever blijft de beschikbare niet-klinische en klinische gegevens evalueren om doseringsniveaus en -frequentie voor het meervoudige doseringsschema te optimaliseren, maar is van plan om in periode 1 en periode 2 maximaal 4 doseringsniveaus te evalueren en 2 dosisfrequenties in periode 2. Cohorten in zowel periode 1 als periode 2 worden achtereenvolgens ingeschreven met het bijbehorende doseringsniveau. Cohorten na het aanvangsdosiscohort in periode 1 en periode 2 beginnen pas als aan de eisen voor dosisescalatie (zoals hieronder gedefinieerd) is voldaan. Voor dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van een dosisescalatiecommissie (DEC) en een toezichtscommissie voor de veiligheid van gegevens (Data Safety Monitoring Board (DSMB)). WVE-004 wordt i.t. toegediend in 20 ml artificiële cerebrospinale vloeistof (aCSF). Voor toediening wordt er eerst ongeveer 20 ml CSF afgenomen.
Inschatting van belasting en risico
Last:
Periode 1
Studiebezoeken 10x; 5x Telefoon bezoeken, Genetische test voor C9orf72-gen 1x;
Bloedafname 15x; Screeningsvragenlijst 1x; Lumbaalpunctie 7x, eerste
lumbaalpunctie is om CSF te verzamelen en voor toediening van de
onderzoeksgeneesmiddel en de andere lumbaalpuncties zijn alleen voor
CSF-verzameling; Vragenlijsten 10x; Lichamelijk onderzoek 10x; Gericht
lichamelijk onderzoek na dosis 6x; MRI 1x; Longtest (geforceerde vitale
capaciteit (FVC)) 10x; en ECG 6x.
Veiligheidsproefpersonen zullen een extra bezoek krijgen op dag 3. Deze
proefpersonen krijgen een extra: C-SSRS, FVC, lichamelijk onderzoek, gericht
postdosis lichamelijk onderzoek, bloedafname, en ECG.
Periode 2
Studiebezoeken 10x; Genetische testen voor C9orf72-gen 1x; Bloedafname 15x;
Lumbaalpunctie 7x, maximaal 4 lumbaalpuncties voor CSF-afname en toediening van
studiegeneesmiddelen en de andere lumbaalpuncties zijn alleen voor CSF-afname;
Vragenlijsten 10x; Lichamelijk onderzoek 9x; Gericht lichamelijk onderzoek na
dosering 10x; MRI 1x; Longtest (geforceerde vitale capaciteit (FVC)) 9x;
Actigraph 3x 2 weken dragen en ECG 11x.
Veiligheidsproefpersonen zullen een extra bezoek krijgen op dag 3. Deze
proefpersonen krijgen een extra: C-SSRS, FVC, lichamelijk onderzoek, gericht
postdosis lichamelijk onderzoek, bloedafname, en ECG.
Onderzoeksgeneesmiddel gerelateerde risico's:
In onderzoeken met proefdieren (ratten en apen) die WVE-004 kregen, waren er
kortdurende gevolgen op de motorische functies (slapte in de benen,
veranderingen in de mobiliteit en het lopen) en tragere zenuwreflexen. Deze
gevolgen verdwenen binnen 24 tot 48 uur.
WVE-004 is een zogenoemde antisense oligonucleotide. Op basis van wat we weten
over andere, vergelijkbare geneesmiddelen, kan er mogelijk risico op schade aan
de proefpersoons lever of nieren, veranderingen in het bloed (de hoeveelheid
bloedplaatjes voor de bloedstolling kan afnemen en het kan langer duren voordat
het bloed stolt), en immuunreacties die ontsteking kunnen veroorzaken.
Een onafhankelijke commissie die toezicht houdt op de gegevens en veiligheid
beoordeelt de veiligheidsgegevens van dit onderzoek. De proefpersoon wordt op
de hoogte gebracht van eventuele nieuwe risico's als deze zich voordoen.
Procedure gerelateerde risico's:
Proefpersonen worden getest op hepatitis B en C, HIV en zwangerschap en
proefpersonen worden op de hoogte gebracht van de uitslag van deze testen.
De proefpersoon onder gaat een lumbaalpunctie. Dit kan de volgende risco
hebben: milde tot ernstige hoofdpijn dat enkele dagen kan aanhouden, pijn op de
plek waar de naald de ruggenmergkanaal heeft aangeprikt, menigitis (een
infectie van het zenuwstelsel), bloedingen, lekkage van ruggenmerg vloeistoef,
zenuwschade, verlamming.
Bloed afnamen wordt uitgevoerd en kan de volgende risico's hebben: pijn en
ongemak op de plek waar de naald de huid heeft aangeprikt. flauwvallen,
blauwplekken, zwelling, een infectie op de plek waar de naald de huid heeft
aangeprikt (in zeldzame gevallen).
Verder wordt er ook een MRI uitgevoerd en dit kan de volgende risico's hebben:
u wordt opgesloten in een kleine, gedeeltelijk afgesloten ruimte, het geluid
van de machine kan luid zijn, mensen die claustrofobisch zijn (angst voor
kleine ruimtes) kunnen soms angst hebben tijdens een MRI
De proefpersoon zal worden gevraagd het Actigraph-apparaat te dragen gedurende
2 weken na het screeningbezoek van periode 2 en gedurende 2 weken voorafgaand
aan de bezoeken op dag 85 (week 12) en dag 169 (week 24) van periode 2. Het
Actigraph-apparaat meet hoe de proefpersoon zich gedurende de dag beweegt en
wordt als een horloge om depols gedragen. Er zijn geen bekende risico's voor
het dragen van het apparaat. Als het apparaat oncomfortabel wordt om te dragen,
heet wordt of huidirritatie veroorzaakt, moet het worden verwijderd en moet
onmiddellijk contact worden opgenomen met de onderzoeksarts. Draag het apparaat
niet over open wonden of geïrriteerde huid. Het apparaat legt de locatie niet
vast of registreert deze niet. Het apparaat is ontworpen en vervaardigd door
Actigraph. Actigraph ontvangt gegevens van het apparaat, analyseert deze
gegevens en verstrekt deze analyse aan de onderzoekssponsor voor beoordeling
van veranderingen in beweging.
Tot slot, wordt een hartfilmpje gemaakt. Huid irritatie, zoals roodheid en
jeuk, is zeldzaam, maar kunnen voorkomen gedurende een hartfilmpje van de
electrodes of gel dat gebruikt wordt. Een hartfilmpje is pijnloos en duurt 5
minuten.
Publiek
Chamberlain Square CS 1
Birmingham B3 3AX
GB
Wetenschappelijk
Chamberlain Square CS 1
Birmingham B3 3AX
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Specifieke inclusiecriteria voor ALS:
1. Diagnose ALS op basis van klinische manifestaties.
2. ALS: klinisch gediagnosticeerde mogelijke, door laboratorium ondersteunde
aannemelijke, aannemelijke of concrete criteria voor de diagnose ALS volgens de
herziene El Escorial criteria van de World Federation of Neurology.
3. Patiënten die riluzol krijgen, moeten ten minste 30 dagen op een stabiele
dosis zitten.
4. Patiënten die edaravone krijgen, hebben minimaal 1 cyclus (28 dagen)
gekregen.
5. Patiënten die hun inname van riluzol of edaravone staken, hebben hun laatste
dosis >=1 maand voor screening gekregen.
Specifieke inclusiecriteria voor FTD:
6. FTD: hebben een CDR® plus NACC FTLD-score van 0,5 of 1 (Global Clinical
Dementia Rating - Frontotemporal Lobar Degeneration).
7. FTD: in staat tot periodiek MRI-scans van de hersenen (magnetic resonance
imaging). Een MRI is niet noodzakelijk voor patiënten met een gemengd fenotype
(ALS en FTD) als dit door de ALS-symptomen wordt belemmerd.
Inclusiecriteria voor het gemengde fenotype (ALS en FTD):
8. Patiënten met een gemengd fenotype (ALS en FTD) moeten voldoen aan de
criteria voor ALS en voor FTD.
Inclusiecriteria die voor beide ziekten overeenkomen:
9. Patiënt moet in staat/bereid zijn voorafgaand aan eventuele
onderzoeksprocedures een schriftelijke geïnformeerde toestemming te overleggen.
10. Gedocumenteerde mutatie (GGGGCC-herhalingsexpansie [G4C2]) in het eerste
intronische deel van het C9orf72-gen.
11. BMI (body mass index) van <=32 kg/m2.
12. Geforceerde vitale capaciteit (FVC, Forced Vital Capacity) van > 50% van de
voorspelde waarde.
13. Leeftijd van >= 18 en <= 80 jaar bij het screeningsbezoek.
14. Bereid en in staat te voldoen aan de geplande bezoeken, het
toedieningsschema van het geneesmiddel, laboratoriumtests, beperkingen voor het
onderzoek en alle onderzoeksprocedures.
15. Bereid gedurende het hele onderzoek een zeer effectieve
anticonceptiemethode toe te passen en voor de 5 maanden na de laatste dosis van
het onderzoeksmiddel, als patiënten of hun partner kinderen kunnen krijgen.
*Geen kinderen kunnen krijgen* en *zeer effectieve anticonceptiemethoden* zijn
gedefinieerd in het protocol .Bovendien bereid zijn af te zien van sperma- of
eiceldonatie tijdens de duur van het onderzoek en 5 maanden na de laatste
dosis.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Andere klinisch significante medische bevindingen tijdens het lichamelijk
onderzoek, dan C9orf72-gerelateerde ALS of FTD, waardoor de patiënt volgens de
onderzoeker niet geschikt is voor deelname aan en/of voltooiing van de
onderzoeksprocedures, met inbegrip van, maar niet beperkt tot:
a. Eerdere of bestaande medische aandoeningen, waaronder acute ziekte in de 28
dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
b. Klinisch significante afwijkingen in de laboratoriumtests bij screening,
inclusief maar niet beperkt tot:
i. Nierinsufficiëntie, wat gedefinieerd is als een kreatinine klaring
van <40 mL/min
2. Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis
C-antilichamen.
3. Bekend positief voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
4. Voorgeschiedenis van middelgerelateerde stoornissen (met uitzondering van
nicotine) in de 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
5. Significante cognitieve beperking; of een onstabiele psychiatrische
aandoening waaronder actieve psychose, actieve suïcidale ideatie, recente
zelfmoordpoging of onbehandelde ernstige depressie in de 90 voorafgaande dagen,
zoals bepaald door de onderzoeker. Geestelijke toestand, psychiatrische
voorgeschiedenis en geschiktheid voor het onderzoek moeten in de
screeningsvragenlijst worden gedocumenteerd.
6. Zwangerschap (na bepaling van een serumzwangerschapstest) of borstvoeding
geven ten tijde van het screeningsbezoek of van plan zwanger te worden tijdens
het onderzoek.
7. Klinisch significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG) bij de
screening, met inbegrip van, maar niet beperkt tot een bevestigd gecorrigeerd
QT-interval volgens de formule van Fridericia (QTcF) van >=450 msec voor mannen
of >=470 msec voor vrouwen.
8. Aandoening aan skelet of ruggengraat, bloedingsstoornis (bijvoorbeeld
hemofilie, Von Willenbrand ziekte, lever ziekte) of andere aandoening waardoor
patiënten een risico op letsel of een niet geslaagde lumbaalpunctie lopen.
9. Dementie als gevolg van een andere aandoening dan C9orf72-gerelateerde ALS
of FTD, met inbegrip van, maar niet beperkt tot de ziekte van Alzheimer, de
ziekte van Parkinson, Lewy Body-dementie, de ziekte van Huntington of
vasculaire dementie.
Eerder en gelijktijdig gebruikte medicatie:
10. Positief voor opioïden (niet voorgeschreven), cocaïne, amfetaminen,
methadon, barbituraten, methamfetamine en fencyclidine (PCP) bij het
screeningsbezoek.
11. Veranderingen in voedings- of kruidensupplementen of gelijktijdig gebruikte
medicatie in de maand voorafgaand aan het screeningsbezoek of van plan om de
dosis of het toedieningsschema ervan tijdens het onderzoek te wijzigen.
12. Eerder behandeld met gentherapieën op basis van een virus of cellen.
13. Heeft een ander onderzoeksgeneesmiddel, -biological of -hulpmiddel gekregen
in de maand ervoor of in de 5 halfwaardetijden van dat onderzoeksgeneesmiddel,
afhankelijk van wat het langst is. Heeft een experimentele oligonucleotide
gekregen in de 6 maanden ervoor of in de 5 halfwaardetijden ervan, afhankelijk
van wat het langst is. Heeft een eerdere behandeling met het onderzoeksmiddel
BIIB078 gekregen.
14. Anticipeert op het gebruik van bloedplaatjes- of antistollingstherapie in
de loop van het onderzoek. Patiënten die bloedplaatjes- of antistollingsmiddel
therapie kregen
moet een van de volgende uitwasperioden voltooien vóór het screeningsbezoek:
a. Een uitwasperiode van 7 dagen voor antiplatelettherapie,
b. Een uitwasperiode van 1 dag voor anticoagulantia (met uitzondering van
warfarine), of
c. Een uitwasperiode van 5 dagen voor warfarine
Naleving van het onderzoek:
15. Implanteerbaar hulpmiddel in het centrale zenuwstelsel (CZS) dat van
invloed kan zijn op de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel via
lumbaalpunctie of het maken van MRI-scans.
16. Vermoeden van een aanzienlijk risico op suïcidaal gedrag op basis van de
beoordeling van de onderzoeker en/of actieve suïcidale ideatie.
17. Bekende overgevoeligheid voor een oligonucleotide, aangetoond door een
systemische allergische reactie, zoals veranderingen in de polsslag, bloeddruk,
ademhalingsfunctie, enz. of een ander medicatie dat in mening van de
onderzoeker deelname aan de studie onmogelijk maakt.
18. Patiënt is direct of indirect betrokken bij de uitvoering en toediening van
dit onderzoek als onderzoeker, assistent-onderzoeker, onderzoekscoördinator of
andere onderzoeksmedewerker, of de patiënt is een eerstegraads familielid,
partner of een familielid dat in huis woont bij een van de bovengenoemde
personen die direct of indirect bij het onderzoek betrokken zijn.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-005193-94-NL |
| CCMO | NL76122.000.21 |